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14.2.4: B-Lymphozyten und Antikörper - Biologie


Lernziele

  • Beschreiben Sie die Produktion und Reifung von B-Zellen
  • Vergleichen Sie die Struktur von B-Zell-Rezeptoren und T-Zell-Rezeptoren
  • Vergleichen Sie die T-abhängige und T-unabhängige Aktivierung von B-Zellen
  • Vergleichen Sie die primären und sekundären Antikörperantworten

Humorale Immunität bezieht sich auf Mechanismen der adaptiven Immunabwehr, die durch Antikörper vermittelt werden, die von B-Lymphozyten oder B-Zellen sezerniert werden. Dieser Abschnitt konzentriert sich auf B-Zellen und diskutiert ihre Produktion und Reifung, Rezeptoren und Aktivierungsmechanismen.

B-Zell-Produktion und Reifung

Wie T-Zellen werden B-Zellen aus multipotenten hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) im Knochenmark gebildet und folgen einem Weg durch lymphoide Stammzellen und Lymphoblasten (siehe [Link]). Im Gegensatz zu T-Zellen verlassen jedoch Lymphoblasten, die dazu bestimmt sind, B-Zellen zu werden, das Knochenmark nicht und wandern zur Reifung in den Thymus. Vielmehr reifen eventuelle B-Zellen im Knochenmark weiter.

Der erste Schritt der B-Zell-Reifung ist eine Bewertung der Funktionalität ihrer Antigen-bindenden Rezeptoren. Dies geschieht durch positive Selektion auf B-Zellen mit normalen funktionellen Rezeptoren. Ein Mechanismus der negativen Selektion wird dann verwendet, um selbstreagierende B-Zellen zu eliminieren und das Risiko einer Autoimmunität zu minimieren. Eine negative Selektion von selbstreagierenden B-Zellen kann die Eliminierung durch Apoptose, Editieren oder Modifizieren der Rezeptoren, so dass sie nicht mehr selbstreaktiv sind, oder die Induktion von Anergie in der B-Zelle beinhalten. Unreife B-Zellen, die die Selektion im Knochenmark bestehen, wandern dann für ihre letzten Reifungsstadien in die Milz. Dort werden sie zu naiven reifen B-Zellen, d. h. zu reifen B-Zellen, die noch nicht aktiviert wurden.

Übung (PageIndex{1})

Vergleichen Sie die Reifung von B-Zellen mit der Reifung von T-Zellen.

B-Zell-Rezeptoren

Wie T-Zellen besitzen B-Zellen antigenspezifische Rezeptoren mit unterschiedlichen Spezifitäten. Obwohl sie für eine optimale Funktion auf T-Zellen angewiesen sind, können B-Zellen ohne Hilfe von T-Zellen aktiviert werden. B-Zell-Rezeptoren (BCRs) für naive reife B-Zellen sind membrangebundene monomere Formen von IgD und IgM. Sie haben zwei identische schwere Ketten und zwei identische leichte Ketten, die durch Disulfidbrücken zu einer grundlegenden „Y“-Form verbunden sind (Abbildung (PageIndex{1})). Der Stamm des Y-förmigen Moleküls, die konstante Region der beiden schweren Ketten, überspannt die B-Zellmembran. Die beiden dem Äußeren der B-Zelle ausgesetzten Antigen-Bindungsstellen sind an der Bindung spezifischer Pathogen-Epitope beteiligt, um den Aktivierungsprozess einzuleiten. Es wird geschätzt, dass jede naive reife B-Zelle mehr als 100.000 BCRs auf ihrer Membran aufweist, und jeder dieser BCRs hat eine identische Epitop-Bindungsspezifität.

Um darauf vorbereitet zu sein, auf eine Vielzahl von mikrobiellen Epitopen zu reagieren, verwenden B-Zellen wie T-Zellen die genetische Neuanordnung von Hunderten von Gensegmenten, um die erforderliche Vielfalt an Rezeptorspezifitäten bereitzustellen. Die variable Region der schweren Kette des BCR besteht aus V-, D- und J-Segmenten, ähnlich der β-Kette des TCR. Die variable Region der leichten BCR-Kette besteht aus V- und J-Segmenten, ähnlich der α-Kette des TCR. Die genetische Neuordnung aller möglichen Kombinationen von V-J-D (schwere Kette) und V-J (leichte Kette) sorgt für Millionen von einzigartigen Antigen-Bindungsstellen für den BCR und für die nach der Aktivierung sezernierten Antikörper.

Ein wichtiger Unterschied zwischen BCRs und TCRs ist die Art und Weise, wie sie mit antigenen Epitopen interagieren können. Während TCRs nur mit antigenen Epitopen interagieren können, die innerhalb der Antigen-bindenden Spalte von MHC I oder MHC II präsentiert werden, erfordern BCRs keine Antigenpräsentation mit MHC; sie können mit Epitopen auf freien Antigenen oder mit Epitopen auf der Oberfläche intakter Pathogene interagieren. Ein weiterer wichtiger Unterschied besteht darin, dass TCRs nur Proteinepitope erkennen, während BCRs Epitope erkennen können, die mit verschiedenen Molekülklassen assoziiert sind (z. B. Proteine, Polysaccharide, Lipopolysaccharide).

Die Aktivierung von B-Zellen erfolgt je nach Molekülklasse des Antigens durch unterschiedliche Mechanismen. Die Aktivierung einer B-Zelle durch ein Proteinantigen erfordert, dass die B-Zelle als APC fungiert und die Proteinepitope mit MHC II an T-Helferzellen präsentiert. Aufgrund ihrer Abhängigkeit von T-Zellen zur Aktivierung von B-Zellen werden Proteinantigene als T-abhängige Antigene klassifiziert. Im Gegensatz dazu werden Polysaccharide, Lipopolysaccharide und andere Nichtproteinantigene als T-unabhängige Antigene betrachtet, da sie B-Zellen ohne Antigenprozessierung und Präsentation an T-Zellen aktivieren können.

Übung (PageIndex{2})

  1. Welche Arten von Molekülen dienen als BCR?
  2. Was sind die Unterschiede zwischen TCRs und BCRs in Bezug auf die Antigenerkennung?
  3. Welche Molekülklassen sind T-abhängige Antigene und welche sind T-unabhängige Antigene?

T-Zell-unabhängige Aktivierung von B-Zellen

Die Aktivierung von B-Zellen ohne die Kooperation von T-Helferzellen wird als T-Zell-unabhängige Aktivierung bezeichnet und tritt auf, wenn BCRs mit T-unabhängigen Antigenen interagieren. T-unabhängige Antigene (z. B. Polysaccharidkapseln, Lipopolysaccharide) haben sich wiederholende Epitopeinheiten in ihrer Struktur, und diese Wiederholung ermöglicht die Vernetzung mehrerer BCRs und liefert das erste Signal für die Aktivierung (Abbildung (PageIndex{2})) . Da T-Zellen nicht beteiligt sind, muss das zweite Signal aus anderen Quellen kommen, wie zum Beispiel Interaktionen von Toll-like-Rezeptoren mit PAMPs oder Interaktionen mit Faktoren aus dem Komplementsystem.

Sobald eine B-Zelle aktiviert ist, durchläuft sie eine klonale Proliferation und Tochterzellen differenzieren sich zu Plasmazellen. Plasmazellen sind Antikörperfabriken, die große Mengen an Antikörpern absondern. Nach der Differenzierung verschwinden die Oberflächen-BCRs und die Plasmazelle sekretiert pentamere IgM-Moleküle, die dieselbe Antigenspezifität wie die BCRs aufweisen (Abbildung (PageIndex{2})).

Die T-Zell-unabhängige Antwort ist kurzlebig und führt nicht zur Produktion von Gedächtnis-B-Zellen. Somit führt es nicht zu einer sekundären Reaktion auf nachfolgende Expositionen gegenüber T-unabhängigen Antigenen.

Übung (PageIndex{3})

  1. Welche zwei Signale sind für die T-Zell-unabhängige Aktivierung von B-Zellen erforderlich?
  2. Welche Funktion hat eine Plasmazelle?

T-Zell-abhängige Aktivierung von B-Zellen

Die T-Zell-abhängige Aktivierung von B-Zellen ist komplexer als die T-Zell-unabhängige Aktivierung, aber die resultierende Immunantwort ist stärker und entwickelt das Gedächtnis. Die T-Zell-abhängige Aktivierung kann entweder als Reaktion auf freie Proteinantigene oder auf Proteinantigene, die mit einem intakten Pathogen assoziiert sind, erfolgen. Die Interaktion zwischen den BCRs auf einer naiven reifen B-Zelle und einem freien Proteinantigen stimuliert die Internalisierung des Antigens, wohingegen die Interaktion mit Antigenen, die mit einem intakten Pathogen assoziiert sind, die Extraktion des Antigens aus dem Pathogen vor der Internalisierung initiiert. Nach der Internalisierung in die B-Zelle wird das Proteinantigen prozessiert und mit MHC II präsentiert. Das präsentierte Antigen wird dann von T-Helferzellen erkannt, die für dasselbe Antigen spezifisch sind. Der TCR der Helfer-T-Zelle erkennt das fremde Antigen, und das CD4-Molekül der T-Zelle interagiert mit MHC II auf der B-Zelle. Die Koordination zwischen B-Zellen und T-Helferzellen, die spezifisch für das gleiche Antigen sind, wird als verknüpfte Erkennung bezeichnet.

Einmal durch verknüpfte Erkennung aktiviert, Th2-Zellen produzieren und sezernieren Zytokine, die die B-Zelle aktivieren und die Proliferation in klonale Tochterzellen bewirken. Nach mehreren Proliferationsrunden werden zusätzliche Zytokine vom T . bereitgestellth2-Zellen stimulieren die Differenzierung aktivierter B-Zell-Klone in Gedächtnis-B-Zellen, die schnell auf nachfolgende Exposition gegenüber demselben Proteinepitop reagieren, und Plasmazellen, die ihre Membran-BCRs verlieren und zunächst pentameres IgM sezernieren (Abbildung (PageIndex{3} )).

Nach anfänglicher IgM-Sekretion werden Zytokine von T . sezernierth2 Zellen stimulieren die Plasmazellen, von der IgM-Produktion zur Produktion von IgG, IgA oder IgE umzuschalten. Dieser Prozess, der als Klassenwechsel oder Isotypwechsel bezeichnet wird, ermöglicht es Plasmazellen, die aus derselben aktivierten B-Zelle kloniert wurden, eine Vielzahl von Antikörperklassen mit derselben Epitopspezifität zu produzieren. Der Klassenwechsel wird durch genetische Neuanordnung von Gensegmenten erreicht, die für die konstante Region kodieren, die die Klasse eines Antikörpers bestimmt. Die variable Region wird nicht verändert, so dass die neue Antikörperklasse die ursprüngliche Epitopspezifität behält.

Übung (PageIndex{4})

  1. Welche Schritte sind für die T-Zell-abhängige Aktivierung von B-Zellen erforderlich?
  2. Was ist ein Wechsel der Antikörperklasse und warum ist er wichtig?

Primäre und sekundäre Antworten

Die T-Zell-abhängige Aktivierung von B-Zellen spielt eine wichtige Rolle sowohl bei den primären als auch bei den sekundären Reaktionen, die mit der adaptiven Immunität verbunden sind. Bei der ersten Exposition gegenüber einem Proteinantigen tritt eine T-Zell-abhängige primäre Antikörperantwort auf. Das Anfangsstadium der primären Reaktion ist eine Lag-Periode oder Latenzzeit von ungefähr 10 Tagen, während der kein Antikörper im Serum nachgewiesen werden kann. Diese Lag-Periode ist die Zeit, die für alle Schritte der primären Reaktion erforderlich ist, einschließlich der naiven reifen B-Zell-Bindung des Antigens mit BCRs, der Antigen-Prozessierung und -Präsentation, der T-Helfer-Zell-Aktivierung, der B-Zell-Aktivierung und der klonalen Proliferation. Das Ende der Lag-Periode ist durch einen Anstieg der IgM-Spiegel im Serum gekennzeichnet, da Th2 Zellen stimulieren die Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen. Die IgM-Spiegel erreichen ihren Höhepunkt etwa 14 Tage nach der Exposition des primären Antigens; ungefähr zur gleichen Zeit, Th2 stimuliert den Wechsel der Antikörperklasse und die IgM-Spiegel im Serum beginnen zu sinken. Währenddessen steigen die IgG-Spiegel an, bis sie etwa drei Wochen nach dem primären Ansprechen einen Höhepunkt erreichen (Abbildung (PageIndex{4})).

Während der primären Reaktion werden einige der geklonten B-Zellen in Gedächtnis-B-Zellen differenziert, die darauf programmiert sind, auf nachfolgende Expositionen zu reagieren. Diese sekundäre Reaktion erfolgt schneller und stärker als die primäre Reaktion. Die Lag-Periode wird auf nur wenige Tage verkürzt und die Produktion von IgG ist signifikant höher als für die primäre Reaktion beobachtet (Abbildung (PageIndex{4})). Darüber hinaus sind die während der Sekundärantwort produzierten Antikörper effektiver und binden mit höherer Affinität an die anvisierten Epitope. Plasmazellen, die während der sekundären Reaktion produziert werden, leben länger als diejenigen, die während der primären Reaktion produziert werden, so dass die Konzentrationen an spezifischen Antikörpern über einen längeren Zeitraum erhöht bleiben.

Übung (PageIndex{5})

  1. Welche Ereignisse treten während der Lag-Periode der primären Antikörperantwort auf?
  2. Warum bleiben die Antikörperspiegel während der sekundären Antikörperantwort länger erhöht?

Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung

  • B-Lymphozyten oder B-Zellen Antikörper produzieren, die an der humoralen Immunität beteiligt sind. B-Zellen werden im Knochenmark produziert, wo die Anfangsstadien der Reifung stattfinden, und wandern in die Milz für die letzten Reifungsschritte zu naiven reifen B-Zellen.
  • B-Zell-Rezeptoren (BCRs) sind membrangebundene monomere Formen von IgD und IgM, die spezifische Antigen-Epitope mit ihren Fab-Antigen-bindenden Regionen binden. Die Diversität der Antigenbindungsspezifität wird durch genetische Neuanordnung von V-, D- und J-Segmenten erzeugt, ähnlich dem Mechanismus, der für die TCR-Diversität verwendet wird.
  • Proteinantigene heißen T-abhängige Antigene denn sie können B-Zellen nur unter Mitwirkung von T-Helferzellen aktivieren. Andere Molekülklassen erfordern keine T-Zell-Kooperation und heißen T-unabhängige Antigene.
  • T-Zell-unabhängige Aktivierung von B-Zellen beinhaltet die Quervernetzung von BCRs durch repetitive Nichtprotein-Antigen-Epitope. Es zeichnet sich durch die Produktion von IgM durch Plasma Zellen und produziert keine Gedächtnis-B-Zellen.
  • T-Zell-abhängige Aktivierung von B-Zellen beinhaltet die Verarbeitung und Präsentation von Proteinantigenen an T-Helferzellen, die Aktivierung der B-Zellen durch Zytokine, die von aktiviertem T . sezerniert werdenh2-Zellen und Plasmazellen, die als Ergebnis von . unterschiedliche Klassen von Antikörpern produzieren Klassenwechsel. Speicher B-Zellen werden ebenfalls produziert.
  • Sekundäre Expositionen gegenüber T-abhängigen Antigenen führen zu einer sekundären Antikörperantwort, die von Gedächtnis-B-Zellen initiiert wird. Die sekundäre Reaktion entwickelt sich schneller und produziert höhere und anhaltendere Antikörperspiegel mit höherer Affinität für das spezifische Antigen.

Mehrfachauswahl

Welches der folgenden wäre ein T-abhängiges Antigen?

A. Lipopolysaccharid
B. Glykolipid
C. Protein
D. Kohlenhydrat

C

Welcher der folgenden Punkte wäre ein BCR?

A. CD4
B. MHC II
C. MHC I
D. IgD

D

Welches der folgenden Ereignisse tritt während der Verzögerungsperiode der primären Antikörperantwort nicht auf?

A. Aktivierung von T-Helferzellen
B. Klassenwechsel auf IgG
C. Präsentation von Antigen mit MHC II
D. Bindung von Antigen an BCRs

B

Fülle die Lücke aus

________ Antigene können die Aktivierung von B-Zellen stimulieren, benötigen jedoch Zytokin-Unterstützung durch T-Helferzellen.

T-abhängig

T-unabhängige Antigene können B-Zellen stimulieren, aktiviert zu werden und Antikörper ohne Hilfe von T-Helferzellen zu sezernieren. Diese Antigene besitzen ________ antigene Epitope, die BCRs vernetzen.

sich wiederholend

Kritisches Denken

Ein Patient hat aufgrund einer genetischen Störung nicht die Fähigkeit, funktionierende T-Zellen herzustellen. Wären die B-Zellen dieses Patienten in der Lage, als Reaktion auf eine Infektion Antikörper zu produzieren? Erkläre deine Antwort.


Das Immunsystem und die Abwehr des Körpers gegen Infektionen

Um zu verstehen, wie COVID-19-Impfstoffe funktionieren, hilft es zunächst, sich anzusehen, wie unser Körper Krankheiten bekämpft. Wenn Keime, wie das Virus, das COVID-19 verursacht, in unseren Körper eindringen, greifen sie an und vermehren sich. Diese Invasion, die als Infektion bezeichnet wird, verursacht Krankheiten. Unser Immunsystem verwendet verschiedene Werkzeuge, um Infektionen zu bekämpfen. Blut enthält rote Blutkörperchen, die Sauerstoff zu Geweben und Organen transportieren, und weiße oder Immunzellen, die Infektionen bekämpfen. Verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen bekämpfen Infektionen auf unterschiedliche Weise:

  • Makrophagen sind weiße Blutkörperchen, die Keime und abgestorbene oder absterbende Zellen verschlucken und verdauen. Die Makrophagen hinterlassen Teile der eingedrungenen Keime, sogenannte &ldquoantigene&rdquo. Der Körper identifiziert Antigene als gefährlich und regt Antikörper an, sie anzugreifen.
  • B-Lymphozyten sind defensive weiße Blutkörperchen. Sie produzieren Antikörper, die die von den Makrophagen zurückgelassenen Virusteile angreifen.
  • T-Lymphozyten sind eine andere Art von defensiven weißen Blutkörperchen. Sie greifen bereits infizierte Körperzellen an.

Wenn eine Person zum ersten Mal mit dem Virus infiziert wird, das COVID-19 verursacht, kann es mehrere Tage oder Wochen dauern, bis ihr Körper alle Werkzeuge zur Keimbekämpfung hergestellt und verwendet hat, die zur Überwindung der Infektion erforderlich sind. Nach der Infektion erinnert sich das Immunsystem der Person daran, was es über den Schutz des Körpers vor dieser Krankheit gelernt hat.

Der Körper behält ein paar T-Lymphozyten, sogenannte "Gedächtniszellen", die schnell in Aktion treten, wenn der Körper erneut auf dasselbe Virus trifft. Wenn die bekannten Antigene nachgewiesen werden, produzieren B-Lymphozyten Antikörper, um sie anzugreifen. Experten lernen noch, wie lange diese Gedächtniszellen eine Person vor dem Virus schützen, das COVID-19 verursacht.


Was passiert nach der Impfung?

Nachdem Sie geimpft wurden, erkennen einige der Zellen, die für den Schutz vor Krankheiten verantwortlich sind – Ihre B-Lymphozyten – die Antigene im Impfstoff. Die B-Lymphozyten reagieren, als ob der eigentliche infektiöse Organismus in Ihren Körper eingedrungen wäre. Sie vermehren sich zu einer Armee identischer Zellen, die auf die Antigene im Impfstoff reagieren können. Die geklonten Zellen entwickeln sich dann zu einem von 2 Zelltypen:

Die Plasmazellen produzieren Antikörper (Y- oder T-förmige Moleküle), die speziell darauf trainiert sind, sich an den zu impfenden Organismus zu binden und ihn zu inaktivieren.

Diese Reaktion Ihres Immunsystems, die von den B-Lymphozyten erzeugt wird, wird als primäre Reaktion bezeichnet. Es dauert mehrere Tage, bis die maximale Intensität erreicht ist, und die Antikörperkonzentration im Blut erreicht nach etwa 14 Tagen ihren Höhepunkt.

Ihr Körper bildet nach der Impfung noch einige Wochen lang Antikörper und Gedächtnis-B-Zellen. Im Laufe der Zeit werden die Antikörper allmählich verschwinden, aber die Gedächtnis-B-Zellen bleiben viele Jahre in Ihrem Körper ruhend.


B-Lymphozyten und die Immunantwort (mit Diagramm)

Lesen Sie diesen Artikel, um mehr über B-Lymphozyten und die Immunantwort zu erfahren!

Um zu verstehen, wie B-Lymphozyten während einer Immunantwort dazu gebracht werden, Antikörper zu sezernieren, betrachten wir einen Fall, in dem eine Person entweder eine bakterielle oder virale Infektion erwirbt.

Grundsätzlich müssen zwei Ereignisse eintreten, wenn B-Lymphozyten aktiviert werden sollen (Abb. 25-12).

Erstens werden Antigene, die auf der Oberfläche des Pathogens vorhanden sind (oder von diesem freigesetzt werden), an Antikörper in den Plasmamembranen von einem oder mehreren der Millionen von Klonen von B-Lymphozyten gebunden. Die Bindung des Antigens an die Oberfläche der B-Lymphozyten bewirkt allein keine Aktivierung des Klons. Stattdessen müssen Antigene auch während der unspezifischen Phagozytose von Antigen-tragenden Partikeln durch Makrophagen (d. h. phagozytische Zellen, die als Aasfresser im Körpergewebe fungieren) aufgenommen werden. Die von den Makrophagen aufgenommenen Antigene werden abgebaut oder “prozessiert” und Fragmente, die antigene Determinanten enthalten, werden dann an der Zelloberfläche präsentiert.

Makrophagen, die diesen Vorgang durchführen, werden als Antigen-präsentierende Zellen bezeichnet. Die antigene Determinante wird dann von einem oder mehreren Klonen von T-Zellen erkannt, die T-Zell-Rezeptoren für das Antigen besitzen. T-Zellen, die Antigen-präsentierende Zellen erkennen und von diesen aktiviert werden, werden T-Helferzellen genannt.

Aktivierte T-Helferzellen interagieren dann mit den B-Lymphozyten, an die bereits Antigen gebunden war. Die Interaktion zwischen T-Helferzellen und B-Lymphozyten dient der Aktivierung der B-Lymphozyten, was die schnelle Vermehrung des Klons bewirkt, wodurch Plasmazellen und Gedächtniszellen entstehen (Abb. 25-12). Nur die Plasmazellen produzieren und sezernieren Antikörper. Die Gedächtniszellen werden in Reserve gehalten und werden aufgefordert, bei einer zweiten (oder nachfolgenden) Infektion mit dem gleichen antigentragenden Pathogen zu reagieren.

Von Plasmazellen sezernierte Antikörper können verschiedene Wirkungen haben:

(1) Sie können mit freien (d. h. löslichen) Antigenen interagieren und eine Präzipitation verursachen

(2) Sie können mit Oberflächenantigenen des Pathogens (d. h. partikulären Antigenen) interagieren und eine Agglutination verursachen oder

(3) Sie können die Komplementfixierung fördern.

Ausfällung löslicher Antigene:

Antigene können eine oder mehrere antigene Determinanten aufweisen (Fig. 25-13). Wenn eine antigene Determinante vorhanden ist, wird das Antigen als monodeterminant bezeichnet, wenn zwei vorhanden sind, ist das Antigen bi-determinant und so weiter. Die meisten Antikörper sind bivalent, das heißt, sie können sich gleichzeitig mit bis zu zwei antigenen Determinanten kombinieren.

Wie Abbildung 25-13 zeigt, hängen die Produkte, die durch die Wechselwirkung von Immunglobulin und Antigen gebildet werden, von der Anzahl der vorhandenen antigenen Determinanten ab. Zwei monodeterminante Antigene können durch einen einzigen Antikörper quervernetzt werden (Abb. 25-13a), aber das Produkt ist normalerweise nicht unlöslich, es sei denn, das Antigen selbst ist sehr groß. Wenn jedoch zwei antigene Determinanten vorhanden sind, kann die Quervernetzung durch den Antikörper Antigenketten erzeugen, die unlöslich sind und Präzipitate bilden (Abb. 25-13b). Multideterminante Antigene reagieren mit Antikörpern zu vernetzten Netzwerken oder Gittern, die unlöslich sind (Abb. 25-13c).

Wechselwirkungen zwischen Antikörpern und freien Antigenen können erheblich komplexer sein als die in Abbildung 25-13 dargestellten. Zum Beispiel können einige Antikörper als Dimere (z. B. IgA) oder Pentamere (z. B. IgM) existieren (siehe Fig. 25-3). Diese Antikörper können gleichzeitig vier oder mehr antigene Determinanten binden. Darüber hinaus können Antigene mehr als eine Art antigener Determinante besitzen, wobei jede Determinante mit einem anderen Antikörper reagieren kann.

Schließlich wird die vorherrschende Form der Interaktion, die zwischen Antikörpern und Antigenen stattfindet, durch die jeweiligen Konzentrationen der interagierenden Spezies beeinflusst. Kleine lösliche Komplexe werden bevorzugt, wenn ein Überschuss an Antikörperketten von vernetzten Antigenen vorhanden ist, werden bevorzugt, wenn ein Antigenüberschuss vorliegt, und vernetzte Gitter werden von nahezu gleichen Mengen an Antikörper und Antigen bevorzugt. Unabhängig von der Art der gebildeten Produkte werden Antigen-Antikörper-Komplexe schließlich durch die phagozytische Wirkung von Makrophagen eliminiert.

Antikörper, die mit Antigenen auf der Oberfläche eindringender Mikroorganismen oder anderen Fremdpartikeln interagieren, verursachen eine Agglutination (Abb. 25-14). Während der Agglutination werden die Partikel zu kleinen Massen vernetzt, und die Massen werden durch die phagozytische Wirkung von Makrophagen eliminiert.

Wie in Abbildung 25-14 dargestellt, besitzen die Plasmamembranen von Makrophagen Rezeptoren, die den C-Terminus oder F . erkennen und bindenC Regionen von Immunglobulin-Schwerketten (siehe Abb. 4-35). Folglich werden die Makrophagenrezeptoren als F . bezeichnetC Rezeptoren. Weil die FC Regionen des Immunglobulins umfassen konstante Domänen, Makrophagen FC Rezeptoren können eine Vielzahl verschiedener Antikörper binden. Auf die Wechselwirkung zwischen einem Makrophagen und einer Masse agglutinierter Zellen folgt eine Phagozytose.

Obwohl der Mechanismus nicht vollständig verstanden ist, können auch fremde Zellen, die Antikörper angelagert haben, von K- (oder Killer-) Zellen zerstört werden. Killerzellen binden die agglutinierte Masse, indem sie mit dem F . interagierenC Antikörperregionen, internalisieren sie aber nicht. Stattdessen wird eine Übertragung von Giftstoffen von der K-Zelle auf den Erreger vermutet.

Komplementfixierung:

Das Komplementsystem ist Teil eines weiteren Mechanismus, mit dem Antikörper den Körper gegen das Eindringen von Krankheitserregern verteidigen. Komplement besteht aus mehr als einem Dutzend Proteinen, die im Blut zirkulieren. Die Bindung von Antikörpern an einen Cluster von antigenen Determinanten auf der Oberfläche von Bakterien löst eine Reaktionskaskade aus, in der die Komplementproteine ​​(von denen viele Proenzyme sind) nacheinander aktiviert werden.

Die Kaskade wird durch die Bindung eines kleinen Komplexes der Komplementproteine ​​an die konstanten Regionen von Antikörpern initiiert, die an die bakteriellen Antigene gebunden sind. In den folgenden Reaktionen werden zusätzliche Komplementproteine ​​gebunden und aktiviert, wodurch schließlich ein lytischer Komplex gebildet wird, der einen offenen Kanal durch die Bakterienoberfläche bildet.

Durch die Desorganisation der Plasmamembran des Bakteriums und das Eindringen von Wasser in die Zelle durch Osmose wird das Bakterium abgetötet. Die Komplementfixierung durch antikörperbeschichtete Bakterien und die darauf folgende Lyse der eindringenden Zellen ist der häufigste Abwehrmechanismus, der auf B-Zell-sekretierte Antikörper zurückgeführt werden kann.

Immunologisches Gedächtnis:

Abbildung 25-15 zeigt die Beziehung zwischen der Zeit und dem Auftreten von Antikörpern als Reaktion auf eine erste Exposition gegenüber einem bestimmten Antigen. Nach einer kurzen Verzögerungsphase beginnen Antikörper im Blut zu erscheinen, die auf ein Plateau ansteigen und für einige Zeit ein Niveau halten, bevor sie wieder abfallen. Diese charakteristische Reaktionskurve wird als primäre Immunantwort bezeichnet.

Solange der Antikörpergehalt des Blutes auf seinem Plateauniveau bleibt, besteht ein Zustand aktiver Immunität. Die Reaktion auf eine zweite Exposition gegenüber demselben Antigen – die sekundäre Immunantwort – ist viel dramatischer.

Die Lag-Periode ist kürzer, die Reaktion ist intensiver (d. h. es werden größere Mengen an Antikörper produziert) und der erhöhte Antikörperspiegel wird über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten. Der Unterschied zwischen den beiden Antworten zeigt an, dass der Körper sich an seine frühere Exposition gegenüber dem Antigen “erinnert hat.

Das immunologische Gedächtnis kann wie folgt erklärt werden. Die anfängliche Antigen-Exposition bewirkt die Differenzierung von B-Lymphozyten in Gedächtniszellen sowie in Plasmazellen. Während die Plasmazellen eine relativ kurze Lebensdauer haben, in der sie aktiv an der Antikörpersekretion beteiligt sind, sekretieren Gedächtniszellen keine Antikörper und zirkulieren über Monate oder Jahre im Blut und in der Lymphe. Diese Gedächtniszellen können schneller auf das Wiederauftauchen des gleichen Antigens reagieren als undifferenzierte B-Lymphozyten. Gedächtniszellen werden auch durch die Vermehrung und Differenzierung von T-Lymphozyten produziert.

Autoimmunerkrankungen:

Das Immunsystem produziert normalerweise Antikörper gegen fremde Proteine, aber nicht gegen die körpereigenen Proteine, d. h. das Immunsystem kann zwischen “selbst” und “fremden Proteinen unterscheiden vom Immunsystem eines anderen Organismus leicht als Antigene angesehen werden. Somit besitzen die Gewebe jedes Individuums eine Vielzahl von Proteinen (und anderen chemischen Substanzen), die potenzielle Antigene sind.

Die Fähigkeit, Selbst von Nicht-Selbst zu unterscheiden, entwickelt sich sehr früh im Leben. In den 1950er Jahren führte P. B. Medawar eine Reihe eleganter Experimente durch, die sich auf dieses Konzept beziehen. Erwachsene Mäuse eines Stammes stoßen Hauttransplantate eines anderen Stammes ab, dh das Immunsystem des Empfängers produziert Antikörper gegen Antigene im Gewebe des Spenders, was zur Zerstörung der Zellen des Spenders führt.

Wenn jedoch lebende Milzzellen (die dieselben Antigene wie Hautzellen tragen) von einem Mäusestamm in neugeborene Mäuse eines anderen Stamms injiziert wurden und die Hauttransplantationsexperimente wiederholt wurden, als die neugeborenen Mäuse das Erwachsenenalter erreichten, waren die Ergebnisse völlig unterschiedlich.

Neugeborene Mäuse, die Milzzellen eines anderen Stammes ausgesetzt waren, akzeptierten später im Leben Hauttransplantate von diesem Stamm. Dies wird so interpretiert, dass die Milzzellen auf die neugeborenen Mäuse übertragen wurden, während sich die Mäuse in einem ausreichend frühen Entwicklungsstadium befanden, um die Milzzellen vom reifenden Maus-Immunsystem als „selbst“ zu akzeptieren.

In seltenen Fällen beginnen Individuen, Antikörper gegen ihre eigenen Antigene zu produzieren. Diese Antikörper werden Autoantikörper genannt und die aus ihrer Anwesenheit resultierenden Krankheiten sind die Autoimmunkrankheiten. Zu diesen Erkrankungen zählen paroxysmale Kältehämoglobinurie (Antikörper gegen die eigenen roten Blutkörperchen), Myasthenia gravis (Antikörper gegen die eigenen Muskelzell-Acetylcholinrezeptoren) und systemischer Lupus erythematodes (Antikörper gegen die eigene Kern-DNA).

Die Ursachen von Autoimmunerkrankungen sind nicht ganz klar und es scheinen mehrere verschiedene Mechanismen beteiligt zu sein. Klone von Lymphozyten, die präpariert wurden, um auf ein nicht-eigenes (d. h. fremdes) Antigen zu reagieren, das strukturell dem Selbst ähnlich ist, können während der klonalen Expansion eine Mutation erfahren, wodurch Zellen produziert werden, die nun auf das Selbst reagieren.

Kürzlich wurde klar, dass T- und B-Zellen, die gegenüber Selbstantigenen reaktiv sind, sogar bei normalen Individuen vorhanden sind. Bei normalen Individuen dienen T-Suppressorzellen jedoch dazu, die Aktivität dieser Zellen zu unterdrücken und dadurch Autoimmunerkrankungen zu verhindern.


Inhalt

B-Zellen entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), die aus dem Knochenmark stammen. [5] [6] HSCs differenzieren sich zuerst in multipotente Vorläuferzellen (MPP) und dann in gemeinsame lymphoide Vorläuferzellen (CLP). [6] Von hier aus erfolgt ihre Entwicklung zu B-Zellen in mehreren Stadien (siehe Bild rechts), die jeweils durch verschiedene Genexpressionsmuster und die Anordnung der Immunglobulin-H-Ketten- und L-Ketten-Genloci gekennzeichnet sind, letztere aufgrund von B-Zellen, die V . durchlaufen (D)J-Rekombination während der Entwicklung. [7]

B-Zellen durchlaufen während der Entwicklung im Knochenmark zwei Arten von Selektion, um eine ordnungsgemäße Entwicklung sicherzustellen, wobei beide B-Zell-Rezeptoren (BCR) auf der Oberfläche der Zelle einbeziehen. Eine positive Selektion erfolgt durch Antigen-unabhängige Signalgebung, die sowohl den Prä-BCR als auch den BCR umfasst. [8] [9] Wenn diese Rezeptoren nicht an ihren Liganden binden, erhalten B-Zellen nicht die richtigen Signale und hören auf, sich zu entwickeln. [8] [9] Negative Selektion erfolgt durch die Bindung des Selbstantigens an das BCR Wenn das BCR stark an das Selbstantigen binden kann, erfährt die B-Zelle eines von vier Schicksalen: klonale Deletion, Rezeptor-Editierung, Anergie oder Ignoranz (B-Zelle ignoriert das Signal und setzt die Entwicklung fort). [9] Dieser negative Selektionsprozess führt zu einem Zustand der zentralen Toleranz, in dem die reifen B-Zellen keine im Knochenmark vorhandenen Eigenantigene binden. [7]

Um die Entwicklung abzuschließen, wandern unreife B-Zellen als Übergangs-B-Zellen aus dem Knochenmark in die Milz und durchlaufen dabei zwei Übergangsstadien: T1 und T2. [10] Während ihrer Migration in die Milz und nach dem Eintritt in die Milz werden sie als T1-B-Zellen betrachtet. [11] Innerhalb der Milz gehen T1 B-Zellen in T2 B-Zellen über. [11] T2-B-Zellen differenzieren sich entweder in follikuläre (FO) B-Zellen oder Marginalzonen (MZ) B-Zellen, abhängig von den Signalen, die über den BCR und andere Rezeptoren empfangen werden. [12] Einmal differenziert, werden sie heute als reife B-Zellen oder naive B-Zellen betrachtet. [11]

Die B-Zell-Aktivierung erfolgt in den sekundären lymphatischen Organen (SLOs), wie der Milz und den Lymphknoten. [1] Nachdem B-Zellen im Knochenmark ausgereift sind, wandern sie durch das Blut zu SLOs, die über die zirkulierende Lymphe eine konstante Antigenversorgung erhalten. [13] Am SLO beginnt die B-Zell-Aktivierung, wenn die B-Zelle über ihren BCR an ein Antigen bindet. [14] Obwohl die unmittelbar nach der Aktivierung stattfindenden Ereignisse noch nicht vollständig bestimmt sind, wird angenommen, dass B-Zellen gemäß dem kinetischen Segregationsmodell aktiviert werden [ Zitat benötigt ] , zunächst in T-Lymphozyten bestimmt. Dieses Modell zeigt, dass Rezeptoren vor der Antigenstimulation durch die Membran diffundieren, die mit Lck und CD45 in gleicher Frequenz in Kontakt kommen, wodurch ein Nettogleichgewicht von Phosphorylierung und Nicht-Phosphorylierung entsteht. Erst wenn die Zelle mit einer Antigen-präsentierenden Zelle in Kontakt kommt, wird das größere CD45 aufgrund des geringen Abstands zwischen den beiden Membranen verdrängt. Dies ermöglicht eine Nettophosphorylierung des BCR und die Initiierung des Signalübertragungsweges [ Zitat benötigt ] . Von den drei B-Zell-Untergruppen durchlaufen FO-B-Zellen vorzugsweise eine T-Zell-abhängige Aktivierung, während MZB-Zellen und B1-B-Zellen vorzugsweise eine T-Zell-unabhängige Aktivierung erfahren. [fünfzehn]

Die B-Zell-Aktivierung wird durch die Aktivität von CD21 verstärkt, einem Oberflächenrezeptor im Komplex mit den Oberflächenproteinen CD19 und CD81 (alle drei sind gemeinsam als B-Zell-Korezeptorkomplex bekannt). [16] Wenn ein BCR ein Antigen bindet, das mit einem Fragment des C3-Komplementproteins markiert ist, bindet CD21 das C3-Fragment, koligiert mit dem gebundenen BCR und Signale werden durch CD19 und CD81 transduziert, um die Aktivierungsschwelle der Zelle zu senken. [17]

T-Zell-abhängige Aktivierung Bearbeiten

Antigene, die mit Hilfe von T-Zellen B-Zellen aktivieren, werden als T-Zell-abhängige (TD) Antigene bezeichnet und beinhalten Fremdproteine. [1] Sie werden so genannt, weil sie in Organismen, denen T-Zellen fehlen, keine humorale Reaktion auslösen können. [1] B-Zell-Antworten auf diese Antigene dauern mehrere Tage, obwohl generierte Antikörper eine höhere Affinität aufweisen und funktionell vielseitiger sind als solche, die durch T-Zell-unabhängige Aktivierung generiert werden. [1]

Sobald ein BCR ein TD-Antigen bindet, wird das Antigen durch rezeptorvermittelte Endozytose in die B-Zelle aufgenommen, abgebaut und den T-Zellen als Peptidstücke im Komplex mit MHC-II-Molekülen auf der Zellmembran präsentiert. [18] T-Helfer (Th) Zellen, typischerweise follikuläre T-Helfer (TFH)-Zellen erkennen und binden diese MHC-II-Peptid-Komplexe über ihren T-Zell-Rezeptor (TCR). [19] Nach TCR-MHC-II-Peptidbindung exprimieren T-Zellen das Oberflächenprotein CD40L sowie Zytokine wie IL-4 und IL-21. [19] CD40L serves as a necessary co-stimulatory factor for B cell activation by binding the B cell surface receptor CD40, which promotes B cell proliferation, immunoglobulin class switching, and somatic hypermutation as well as sustains T cell growth and differentiation. [1] T cell-derived cytokines bound by B cell cytokine receptors also promote B cell proliferation, immunoglobulin class switching, and somatic hypermutation as well as guide differentiation. [19] After B cells receive these signals, they are considered activated. [19]

Once activated, B cells participate in a two-step differentiation process that yields both short-lived plasmablasts for immediate protection and long-lived plasma cells and memory B cells for persistent protection. [15] The first step, known as the extrafollicular response, occurs outside lymphoid follicles but still in the SLO. [15] During this step activated B cells proliferate, may undergo immunoglobulin class switching, and differentiate into plasmablasts that produce early, weak antibodies mostly of class IgM. [20] The second step consists of activated B cells entering a lymphoid follicle and forming a germinal center (GC), which is a specialized microenvironment where B cells undergo extensive proliferation, immunoglobulin class switching, and affinity maturation directed by somatic hypermutation. [21] These processes are facilitated by TFH cells within the GC and generate both high-affinity memory B cells and long-lived plasma cells. [15] Resultant plasma cells secrete large amounts of antibody and either stay within the SLO or, more preferentially, migrate to bone marrow. [21]

T cell-independent activation Edit

Antigens that activate B cells without T cell help are known as T cell-independent (TI) antigens [1] and include foreign polysaccharides and unmethylated CpG DNA. [15] They are named as such because they are able to induce a humoral response in organisms that lack T cells. [1] B cell response to these antigens is rapid, though antibodies generated tend to have lower affinity and are less functionally versatile than those generated from T cell-dependent activation. [1]

As with TD antigens, B cells activated by TI antigens need additional signals to complete activation, but instead of receiving them from T cells, they are provided either by recognition and binding of a common microbial constituent to toll-like receptors (TLRs) or by extensive crosslinking of BCRs to repeated epitopes on a bacterial cell. [1] B cells activated by TI antigens go on to proliferate outside lymphoid follicles but still in SLOs (GCs do not form), possibly undergo immunoglobulin class switching, and differentiate into short-lived plasmablasts that produce early, weak antibodies mostly of class IgM, but also some populations of long-lived plasma cells. [22]

Memory B cell activation Edit

Memory B cell activation begins with the detection and binding of their target antigen, which is shared by their parent B cell. [23] Some memory B cells can be activated without T cell help, such as certain virus-specific memory B cells, but others need T cell help. [24] Upon antigen binding, the memory B cell takes up the antigen through receptor-mediated endocytosis, degrades it, and presents it to T cells as peptide pieces in complex with MHC-II molecules on the cell membrane. [23] Memory T helper (Th) cells, typically memory follicular T helper (TFH) cells, that were derived from T cells activated with the same antigen recognize and bind these MHC-II-peptide complexes through their TCR. [23] Following TCR-MHC-II-peptide binding and the relay of other signals from the memory TFH cell, the memory B cell is activated and differentiates either into plasmablasts and plasma cells via an extrafollicular response or enter a germinal center reaction where they generate plasma cells and more memory B cells. [23] [24] It is unclear whether the memory B cells undergo further affinity maturation within these secondary GCs. [23]

  • Plasmablast – A short-lived, proliferating antibody-secreting cell arising from B cell differentiation. [1] Plasmablasts are generated early in an infection and their antibodies tend to have a weaker affinity towards their target antigen compared to plasma cell. [15] Plasmablasts can result from T cell-independent activation of B cells or the extrafollicular response from T cell-dependent activation of B cells. [1] – A long-lived, non-proliferating antibody-secreting cell arising from B cell differentiation. [1] There is evidence that B cells first differentiate into a plasmablast-like cell, then differentiate into a plasma cell. [15] Plasma cells are generated later in an infection and, compared to plasmablasts, have antibodies with a higher affinity towards their target antigen due to affinity maturation in the germinal center (GC) and produce more antibodies. [15] Plasma cells typically result from the germinal center reaction from T cell-dependent activation of B cells, however they can also result from T cell-independent activation of B cells. [22]
  • Lymphoplasmacytoid cell – A cell with a mixture of B lymphocyte and plasma cell morphological features that is thought to be closely related to or a subtype of plasma cells. This cell type is found in pre-malignant and malignant plasma cell dyscrasias that are associated with the secretion of IgM monoclonal proteins these dyscrasias include IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance and Waldenström's macroglobulinemia. [25] – Dormant B cell arising from B cell differentiation. [1] Their function is to circulate through the body and initiate a stronger, more rapid antibody response (known as the anamnestic secondary antibody response) if they detect the antigen that had activated their parent B cell (memory B cells and their parent B cells share the same BCR, thus they detect the same antigen). [24] Memory B cells can be generated from T cell-dependent activation through both the extrafollicular response and the germinal center reaction as well as from T cell-independent activation of B1 cells. [24]
  • B-2 cell – FO B cells and MZ B cells. [26]
      (also known as a B-2 cell) – Most common type of B cell and, when not circulating through the blood, is found mainly in the lymphoid follicles of secondary lymphoid organs (SLOs). [15] They are responsible for generating the majority of high-affinity antibodies during an infection. [1] – Found mainly in the marginal zone of the spleen and serves as a first line of defense against blood-borne pathogens, as the marginal zone receives large amounts of blood from the general circulation. [27] They can undergo both T cell-independent and T cell-dependent activation, but preferentially undergo T cell-independent activation. [fünfzehn]
  • Autoimmune disease can result from abnormal B cell recognition of self-antigens followed by the production of autoantibodies. [29] Autoimmune diseases where disease activity is correlated with B cell activity include scleroderma, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, post-infectious IBS, and rheumatoid arthritis. [29]

    A study that investigated the methylome of B cells along their differentiation cycle, using whole-genome bisulfite sequencing (WGBS), showed that there is a hypomethylation from the earliest stages to the most differentiated stages. The largest methylation difference is between the stages of germinal center B cells and memory B cells. Furthermore, this study showed that there is a similarity between B cell tumors and long-lived B cells in their DNA methylation signatures. [32]


    Helper T Lymphocytes

    The Th lymphocytes function indirectly to identify potential pathogens for other cells of the immune system. These cells are important for extracellular infections, such as those caused by certain bacteria, helminths, and protozoa. Th lymphocytes recognize specific antigens displayed in the MHC II complexes of APCs. There are two major populations of Th cells: Th1 and Th2. Th1 cells secrete cytokines to enhance the activities of macrophages and other T cells. Th1 cells activate the action of cyotoxic T cells, as well as macrophages. Th2 cells stimulate naïve B cells to destroy foreign invaders via antibody secretion. Whether a Th1 or a Th2 immune response develops depends on the specific types of cytokines secreted by cells of the innate immune system, which in turn depends on the nature of the invading pathogen.

    The Th1-mediated response involves macrophages and is associated with inflammation. Recall the frontline defenses of macrophages involved in the innate immune response. Some intracellular bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, have evolved to multiply in macrophages after they have been engulfed. These pathogens evade attempts by macrophages to destroy and digest the pathogen. Wann M. tuberkulose infection occurs, macrophages can stimulate naïve T cells to become Th1 cells. These stimulated T cells secrete specific cytokines that send feedback to the macrophage to stimulate its digestive capabilities and allow it to destroy the colonizing M. tuberkulose. In the same manner, Th1-activated macrophages also become better suited to ingest and kill tumor cells. In summary Th1 responses are directed toward intracellular invaders while Th2 responses are aimed at those that are extracellular.


    14.2.4: B Lymphocytes and Antibodies - Biology

    What is the immune system?

    The immune system helps to protect us against diseases caused by tiny invaders (called pathogens) such as viruses, bacteria, and parasites. The immune system is made up of specialized organs, cells, and tissues that all work together to destroy these invaders. Some of the main organs involved in the immune system include the spleen, lymph nodes, thymus, and bone marrow.

    The immune system develops all kinds of cells that help to destroy disease causing microbes. Some of these cells are specifically designed for a certain kind of disease. All throughout the body, disease fighting cells are stored in the immune system waiting for the signal to go to battle.

    The immune system is able to communicate throughout the entire body. When pathogens are detected, messages are sent out, warning that the body is being attacked. The immune system then directs the correct attacking cells to the problem area to destroy the invaders.

    Antigens and Antibodies

    Scientists call the invaders that can cause disease antigens. Antigens trigger an immune response in the body. One of the main immune responses is the production of proteins that help to fight off the antigens. These proteins are called antibodies.

    How do the antibodies know which cells to attack?

    In order to work properly, the immune system must know which cells are good cells and which are bad. Antibodies are designed with specific binding sites that only bind with certain antigens. They ignore "good" cells and only attack the bad ones.

    You can see from the picture below that the antibodies each have a specially designed binding site. They will only bind with the antigen that has a "marker" that matches up perfectly.

    Types of Immunity Cells

    • B cells - B cells are also called B lymphocytes. These cells produce antibodies that bind to antigens and neutralize them. Each B cell makes one specific type of antibody. For example, there is a specific B cell that helps to fight off the flu.
    • T cells - T cells are also called T lymphocytes. These cells help to get rid of good cells that have already been infected.
    • Helper T cells - Helper T cells tell B cells to start making antibodies or instruct killer T cells to attack.
    • Killer T cells - Killer T cells destroy cells that have been infected by the invader.
    • Memory cells - Memory cells remember antigens that have already attacked the body. They help the body to fight off any new attacks by a specific antigen.
    • Active immunity - When our bodies develop immunities over time through the immune system this is called active immunity. Whenever we are exposed to a disease (and sometimes get sick), the immune system learns how to fight off the disease. The next time that disease invades, our body is ready for it and can quickly produce antibodies to prevent infection. We can also gain active immunity from vaccines.
    • Passive immunity - When we are born, our bodies may already have some immunity. Babies get antibodies from their mother as they are growing in the womb. They may also gain some antibodies from their mother's milk. It is also possible to get antibodies from an animal or another person through immunoglobulin treatments. These are all passive immunities because they weren't developed by our body's own immune system.

    Vaccines introduce microbes that are already killed or modified so we don't get sick. However, the immune system doesn't know this. It builds up defenses and antibodies against the disease. When the real disease tries to attack, our body is ready and can quickly neutralize the antigens.


    Schlussfolgerungen

    Studies in mouse models of pre-malignancy suggest that B-cell-mediated inflammation may be important in promoting the progression to invasive malignancy. Given the huge promise of reversing the pre-malignant phenotype to reduce the cancer burden, there is an urgent need to understand the role of B cells in human metaplasia, dysplasia and in situ cancer and how they mediate progression through these stages to decide whether B-cell-directed strategies may be of value in reducing the progression of pre-malignancy.

    Studies examining B cells with a regulatory phenotype (Bregs) consistently suggest that Breg infiltration may enhance tumour progression. The factors that induce Bregs in human malignancy need to be defined. Specifically are there particular microbes, TLR ligands or cancer cell produced cytokines in the TME that polarise B cells to a Breg phenotype [14, 102]. Currently used B-cell depleting antibodies cannot distinguish between effector and regulatory B-cell subsets therefore, meticulous phenotypic characterisation and study of this subset in the TME [14, 102] is required to identify Breg specific targets that can be exploited to selectively deplete Breg populations but more fundamentally to fully understand the role of Bregs in human cancer. There are some current potential anti-Breg strategies. In vivo murine studies have displayed selective Breg depletion using LXA4 without affecting conventional B-cell proliferation, differentiation and germinal centre formation thus promoting anti-tumour responses [87]. An alternate to Breg depletion would be repolarisation of this subpopulation into B effector cells, as has been shown with TLR9 ligands in vitro [22, 23]. Adoptive transfer of CpG-pulsed B cells with effector phenotypes into patients with established cancer could be employed to shift the balance in favour of an anti-tumour B-cell response within the TME.

    More work is needed to understand the anti-tumour impact of antibodies against tumour associate antigens, particularly CTags which appear to be strong immunogens, and to identify new humoural immunity targets. The disappointing results of the MAGRIT trial vaccinating NSCLC patients in the adjuvant setting [103] should not be taken as suggesting that harnessing the anti-tumour antibody response should be deprioritised: mono-epitopic vaccination as cancer therapy has a long history of failure. Multi-valent vaccines, preferably against personalised B-cell antigens, are one option. Building on the model of the chimaeric antigen receptor T cells (CART), highly specific B-cell receptors to critical tumour antigens could be cloned into autologous B cells and transferred into patients with resultant high specificity and high affinity anti-tumour Ig production. Alternatively, antibodies could be produced ex vivo and adoptively transferred. Given the role of B-cell PD-1 expression in mediating B-cell hypo-responsiveness, the role of PD-1 blockade in augmenting these strategies should be explored, as a research priority. Understanding B-cell biology will help to refine the understanding behind the effects of checkpoint blockade on the immune milieu. Toxicity from these therapies is the Achilles heel of this treatment strategy. As was alluded to earlier, work in mice and humans has demonstrated that PD-L1 hi Bregs play a role in the suppression of humoral immunity through Tfh cell regulation moreover, these cells are resistant to classical anti-CD20 therapy [93]. Firmly understanding the ontogeny of these B cells and their relationship to other B-cell subsets, including other Breg phenotypes is of paramount importance if we hope to be able to refine therapeutic strategies so as to augment anti-tumour protective immunity and dampen down autoimmune and hence toxic responses.

    Finally, large scale prospective and careful B-cell sub-type specific and microenvironment segment specific analyses are required in lung cancer and in other cancers to clarify the role of B cells in modulating the responsiveness to checkpoint blockade and in mediating the toxicity to these therapies. These studies will define the role of B-cell-targeted strategies in augmenting the activity of, reducing resistance to and the ameliorating toxicity of this crucial class of anti-cancer agents.