Information

10.6E: Die Rolle von Viren bei der Tumorbildung - Biologie


Lernziele

  1. Beschreiben Sie, wie bestimmte Viren zur Entwicklung von Tumoren beitragen können, indem sie Proto-Onkogene oder Tumorsuppressorgene verändern.
  2. Nennen Sie 3 Viren, die an Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind.

Einige Viren können auch eine Rolle bei der Umwandlung normaler Wirtszellen in Tumorzellen spielen. Diese Viren sind zur viralen Transformation fähig, dh sie verwandeln normale Zellen in bösartige Zellen. Tatsächlich werden fünf Viren, das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-C-Virus (HCV), das humane Papillomavirus (HPV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das humane T-lymphotrope Virus Typ I (HTLV-I) angenommen zu mehr als 15 % der weltweiten Krebserkrankungen beitragen. Bis zu 80 % dieser humanen viral-assoziierten Krebsarten sind Gebärmutterhalskrebs (in Verbindung mit HPV) und Leberkrebs (in Verbindung mit HBV und HCV).

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein DNA-Virus, das bei Infizierten möglicherweise eine chronische Hepatitis verursachen kann. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer chronischen Infektion mit HBV und einem hepatozellulären Karzinom, das typischerweise nach 30-50 Jahren chronischer Leberschädigung und Leberzellersatz auftritt. Chronische Träger von HBV haben ein 300-mal höheres Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. Etwa 90 % der bei der Geburt infizierten Personen und 10 % der im Erwachsenenalter infizierten Personen werden zu chronischen HBV-Trägern. In den USA gibt es etwa eine Million chronische HBV-Träger. Weltweit ist HBV für 60 % aller Leberkrebsfälle verantwortlich.

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein RNA-Virus, das bei Infizierten auch eine chronische Hepatitis verursachen kann. Wie bei HBV besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer chronischen Infektion mit HCV und Leberkrebs, der typischerweise nach 30-50 Jahren chronischer Leberschädigung und Leberzellersatz auftritt. Ungefähr 85 % der mit HCV infizierten Personen werden chronische Träger und es gibt ungefähr vier Millionen chronische Träger von HCV in den USA. HCV ist weltweit für 22 % aller Leberkrebsfälle verantwortlich.

Für Warzen sind die Humanen Papillomaviren (HPV) verantwortlich. Während Warzen im Allgemeinen als gutartige Tumore gelten, wurden einige sexuell übertragbare HPV-Stämme (HPV-16 und 18 sind beim Menschen definitiv krebserregend; HPV-31 und 33 sind wahrscheinlich krebserregend) mit Gebärmutterhals- und Vulvakrebs, Rektumkrebs, und Plattenepithelkarzinom des Penis. In diesen Tumorzellen wird die virale DNA normalerweise in die Chromosomen der Wirtszelle integriert gefunden. In den USA sind HPVs jedes Jahr mit 82 % der Todesfälle aufgrund von Gebärmutterhalskrebs sowie mit einer Million präkanzeröser Läsionen verbunden.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV), ein Herpesvirus, verursacht normalerweise gutartige Wucherungen wie infektiöse Mononukleose und Haarleukoplakie der Zunge. Es kann jedoch zum Non-Hodgkin-Lymphom bei AIDS-Patienten und lymphoproliferativen Erkrankungen nach der Transplantation beitragen, scheint bei einigen Personen ein wesentlicher Faktor für den hinteren Nasenrachenkrebs zu sein, kann ein Co-Faktor für das Burkitt-Lymphom sein und trägt zur glatten Muskulatur bei Tumoren bei immunsupprimierten Kindern.

Das Retrovirus humanes T-lymphotropes Virus Typ I (HTLV-I) kann ein seltenes adultes T-Lymphozyten-Leukämie-Lymphom induzieren.

Die Entwicklung von Tumoren ist ein mehrstufiger Prozess, der von der Anhäufung von Mutationen abhängt, die eine Reihe von Genen verändern. Die veränderten Gene funktionieren dann gemeinsam, um bösartiges Wachstum zu verursachen.

Die Proliferation normaler Zellen wird durch wachstumsfördernde Proto-Onkogene reguliert und durch wachstumshemmende Tumorsuppressorgene ausgeglichen. Mutationen, die die Aktivitäten von Proto-Onkogenen zur Bildung von Onkogenen erhöhen und/oder die Aktivitäten von Tumorsuppressorgenen verringern, können zum Wachstum von Tumoren führen. Es ist nun bekannt, dass viele Tumore für ihre Entwicklung sowohl die Aktivierung von Onkogenen aus Proto-Onkogenen als auch die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen benötigen.

Es wird angenommen, dass Viren sowohl indirekt als auch direkt eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. Indirekt können die Viren eine Immunsuppression induzieren, sodass Krebszellen nicht durch Immunreaktionen entfernt werden, wie im Fall von HIV/AIDS, oder sie können Gewebe langfristig schädigen, was zu einer großflächigen Zellregeneration führt, was die Wahrscheinlichkeit einer natürlichen Mutation erhöht Proto-Onkogene und Tumorsuppressorgene, wie im Fall von HBV und HCV. Direkt durch die Integration in die Chromosomen der Wirtszelle können einige Viren die normale Funktion der Proto-Onkogene und Tumorsuppressorgene verändern, wie dies bei HPV und HBV zu sehen ist.

Die meisten virusassoziierten Krebsarten haben jedoch lange Latenzzeiten von mehreren Jahrzehnten und nur ein kleiner Prozentsatz der mit dem Virus infizierten Menschen entwickelt den Krebs tatsächlich. Dies weist darauf hin, dass auch andere Faktoren beteiligt sind, die Veränderungen in zellulären Genen begünstigen. Zum Beispiel bei Gebärmutterhalskrebs und HPV, zwei Varianten eines Tumorsuppressorgens, bekannt als p53 sind bekannt. Eine Form der p53 Gen produziert ein Suppressorprotein, das viel anfälliger für den Abbau durch ein Onkoprotein namens E6 ist, das von krebserregenden HPV-Stämmen produziert wird.

Nennen Sie die drei häufigsten Krebsviren in den USA und geben Sie die Krebsarten an, mit denen sie in Verbindung gebracht werden.

Medscape-Artikel über Infektionen im Zusammenhang mit Organismen, die in diesem Lernobjekt erwähnt werden. Die Registrierung für den Zugriff auf diese Website ist kostenlos.

  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • Humanes Papillomavirus
  • Infektiöse Mononukleose
  • Humane lymphotrope T-Zell-Viren
  • Leberkarzinom
  • Gebärmutterhalskrebs

Zusammenfassung

  1. Viren sind für etwa 15 % der weltweiten Krebserkrankungen verantwortlich.
  2. Bis zu 80 % dieser mit Humanviren assoziierten Krebsarten sind Gebärmutterhalskrebs (assoziiert mit humanem Papillomavirus oder HPV) und Leberkrebs (assoziiert mit dem Hepatitis-B-Virus oder HBV und dem Hepatitis-C-Virus oder HCV).
  3. Auch das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das humane T-lymphotrope Virus Typ I (HTLV-I) erhöhen das Risiko für bestimmte Krebsarten.
  4. Die Entwicklung von Tumoren ist ein mehrstufiger Prozess, der von der Anhäufung von Mutationen abhängt, die eine Reihe von Genen verändern.
  5. Die meisten virusassoziierten Krebsarten haben lange Latenzzeiten von mehreren Jahrzehnten und nur ein kleiner Prozentsatz der mit dem Virus infizierten Menschen entwickelt den Krebs tatsächlich. Dies weist darauf hin, dass auch andere Faktoren beteiligt sind, die Veränderungen in zellulären Genen begünstigen.

Fragen

Studieren Sie das Material in diesem Abschnitt und schreiben Sie dann die Antworten auf diese Fragen auf. Klicken Sie nicht einfach auf die Antworten und schreiben Sie sie auf. Dies wird Ihr Verständnis dieses Tutorials nicht testen.

  1. Beschreiben Sie, wie bestimmte Viren zur Entwicklung von Tumoren beitragen können, indem sie Proto-Onkogene oder Tumorsuppressorgene verändern. (ans)
  2. Nennen Sie 3 Viren, die an Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind.
    1. (ans)
    2. (ans)
    3. (ans)
  3. Menschen mit chronischer Hepatitis B haben ein viel höheres Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. Dieser Krebs tritt jedoch normalerweise nach jahrzehntelanger chronischer Infektion auf. Erklären Sie den Zusammenhang zwischen HBV und Leberkrebs und warum es normalerweise so lange dauert, wenn es sich entwickelt. (ans)
  4. Mehrfachauswahl (ans)

Interleukin-18: ein Regulator von Krebs und Autoimmunerkrankungen

Interleukin (IL)-18, strukturell ähnlich zu IL-1β, ist ein Mitglied der IL-1-Zytokin-Superfamilie. Dieses Zytokin, das von vielen menschlichen lymphoiden und nichtlymphoiden Zellen exprimiert wird, spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen. Die Hauptfunktion von IL-18 wird durch die Induktion der Interferon-γ (IFN-γ)-Sekretion von T-Helfer-(Th1)-Zellen vermittelt. Dieses Zytokin trägt synergistisch mit IL-12 zur Th1-Differenzierung bei und ist daher für die Abwehrmechanismen des Wirts gegen intrazelluläre Bakterien, Viren und Pilze wichtig. Jüngste Beweise, die die Beteiligung von IL-18 an der Th2-Differenzierung und letztendlich der IgE-Produktion aus B-Zellen zeigen, haben einen neuen Einblick in die dualen Wirkungen von IL-18 auf Th1- und Th2-Entzündungsreaktionen gebracht. IL-18 in Kombination mit IL-12 kann zytotoxische T-Zellen (CTLs) sowie natürliche Killerzellen (NK) aktivieren, um IFN-γ zu produzieren und daher zur Tumorimmunität beitragen. Die biologische Aktivität von IL-18 ist nicht auf diese Zellen beschränkt, sondern spielt auch eine Rolle bei der Entwicklung von Th17-Zellantworten. IL-18 kann synergistisch mit IL-23 die IL-17-Sekretion aus Th17-Zellen induzieren. Die vielfältige biologische Aktivität von IL-18 auf T-Zell-Untergruppen und andere Immunzellen hat dieses Zytokin zu einem guten Ziel für die Untersuchung seiner Rolle bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen gemacht. Die Entdeckung des IL-18-bindenden Proteins (IL-18BP), ein physiologischer Inhibitor von IL-18 und ein Kennzeichen der IL-18-Biologie, hat dieses Zytokin in letzter Zeit zu einem attraktiven Ziel gemacht, um seine Vor- und Nachteile bei der Behandlung verschiedener Krankheiten zu untersuchen . In den letzten Jahren wurden die Biologie, Genetik und pathologische Rolle von IL-18 bei einer Reihe von Krankheiten untersucht. In diesem Artikel wollten wir eine aktualisierte Übersicht zu diesen Aspekten in Bezug auf den Beitrag von IL-18 zu wichtigen Krankheiten wie Krebs, Autoimmunität und entzündlichen Erkrankungen einschließlich allergischer Erkrankungen, metabolisches Syndrom und Atherosklerose präsentieren. Neue Daten, die auf prognostische, diagnostische und therapeutische Eigenschaften von IL-18 und seinen verwandten Molekülen hinweisen, werden ebenfalls diskutiert.


Rolle der Merlin/NF2-Inaktivierung in der Tumorbiologie

Merlin (Moesin-Ezrin-Radixin-ähnliches Protein, auch bekannt als Schwannomin) ist ein Tumorsuppressorprotein, das vom Neurofibromatose-Typ-2-Gen NF2 kodiert wird. Funktionsverlust Mutationen oder Deletionen in NF2 verursachen Neurofibromatose Typ 2 (NF2), eine multiple tumorbildende Erkrankung des Nervensystems. NF2 ist durch die Entwicklung bilateraler Vestibularisschwannome gekennzeichnet. Patienten mit NF2 können auch Schwannome an anderen kranialen und peripheren Nerven sowie Meningeome und Ependymome entwickeln. Die einzige mögliche Behandlung ist eine Operation/Radiochirurgie, die oft zum Funktionsverlust des betroffenen Nervs führt. Es besteht ein dringender Bedarf an Chemotherapien, die Tumore verlangsamen oder beseitigen und ihre Entstehung bei NF2-Patienten verhindern. Interessanterweise treten NF2-Mutationen und Merlin-Inaktivierung auch bei spontanen Schwannomen und Meningeomen sowie bei anderen Krebsarten auf, einschließlich Mesotheliom, Glioma multiforme, Brust-, Dickdarm-, Haut-, klarzelligem Nierenzellkarzinom, Leber- und Prostatakrebs. Abgesehen von malignen Mesotheliomen hat die Rolle der NF2-Mutation oder -Inaktivierung bei Krebs nicht viel Aufmerksamkeit gefunden, und NF2 könnte für die Prognose und zukünftige chemotherapeutische Ansätze relevant sein. In dieser Übersichtsarbeit wird der Einfluss des Merlin-Funktionsverlusts bei NF2-bezogenen Tumoren und häufigen Krebserkrankungen des Menschen diskutiert. Wir diskutieren auch den NF2-Genstatus und die Merlin-Signalwege, die in den verschiedenen Tumorarten betroffen sind, und die molekularen Mechanismen, die zu Tumorentstehung, Progression und pharmakologischer Resistenz führen.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die Autoren geben keine Interessenkonflikte an.

Figuren

Merlin-Domänenorganisation und molekulare…

Merlin-Domänenorganisation und molekulare Konformation. a) Diagramm der Merlin-Strukturdomänen. B)…

Merlin hemmt Membranrezeptoren und…

Merlin hemmt Membranrezeptoren und die Signalkaskade der RhoGTPase-Familie.


Abstrakt

Etwa ein Zehntel aller Krebserkrankungen werden durch Viren verursacht oder sind mit einer Virusinfektion verbunden. Jüngste globale Ereignisse, einschließlich der Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), bedeuten, dass die menschliche Begegnung mit Viren zunimmt. Die Krebsentwicklung bei Personen mit einer Virusinfektion kann viele Jahre nach der Infektion dauern, was zeigt, dass die Beteiligung von Viren an der Krebsentwicklung ein langer und komplexer Prozess ist. Diese Komplexität ergibt sich aus der individuellen genetischen Heterogenität und den vielen Schritten der Krebsentstehung durch Viren. Der Prozess der Tumorentstehung wird durch die komplexe Interaktion zwischen mehreren viralen Faktoren und Wirtsfaktoren angetrieben, die zur Bildung einer idealen Tumormikroumgebung (TME) führen, die die Tumorbildung fördert. Viren, die mit menschlichen Krebsarten assoziiert sind, sichern ihr Überleben und ihre Vermehrung durch die Aktivierung mehrerer zellulärer Prozesse, einschließlich Entzündung, Migration und Invasion, Resistenz gegen Apoptose und Wachstumssuppressoren. Darüber hinaus entgehen die meisten humanen Onkoviren der Immunerkennung und können Signalkaskaden aktivieren, einschließlich der PI3K-Akt-mTOR-, Notch- und Wnt-Signalwege, die mit einer verstärkten Proliferation und Angiogenese verbunden sind. Dieser Expertenbericht untersucht und synthetisiert die vielfältigen biologischen Faktoren, die mit Onkoviren zusammenhängen, sowie die Signalkaskaden, die durch diese Viren aktiviert werden und zur viralen Onkogenese beitragen. Insbesondere untersuche und bewerte ich das Epstein-Barr-Virus, humane Papillomaviren und das Kaposi-Sarkom-Herpesvirus im Kontext der Krebspathogenese. Ich schließe mit einem zukünftigen Ausblick auf das therapeutische Targeting der Viren und ihre assoziierten onkogenen Wege innerhalb der TME. Diese Antikrebsstrategien können in Form von Antikörpern und Inhibitoren vorliegen, sind aber nicht darauf beschränkt.


Rollen von Viren in der Umwelt

San Diego State University, Fachbereich Biologie, San Diego, CA, USA.

Abteilung für Mikrobiologie, Institut Pasteur, 25, rue du Dr. Roux, 75724 Paris, Frankreich.

Fakultät für Biologie, Technion – Israel Institute of Technology, Technion City, Haifa 32000, Israel.

San Diego State University, Fachbereich Biologie, San Diego, CA, USA.

Abteilung für Mikrobiologie, Institut Pasteur, 25, rue du Dr. Roux, 75724 Paris, Frankreich.

Fakultät für Biologie, Technion – Israel Institute of Technology, Technion City, Haifa 32000, Israel.

Viren sind wichtige mikrobielle Prädatoren, die globale biogeochemische Kreisläufe beeinflussen und die mikrobielle Evolution vorantreiben, obwohl ihr Einfluss oft unterschätzt wird. Viren vermehren sich, nachdem sie ihr genetisches Material an eine Wirtszelle angelagert und übertragen haben. Die Zellmaschinerie des Wirts wird dann auf die Produktion weiterer Viren umgeleitet und führt in den allermeisten Fällen zum Tod der Wirtszelle. Viren haben faszinierende Mechanismen entwickelt, um Wirtsproteine ​​für ihre eigene Verteidigung und für die Verlagerung des Stoffwechsels von Wirt zu Virus zu nutzen, ein Thema, das in dieser Sonderausgabe von . für bakterielle Viren behandelt wird Umweltmikrobiologie ( Roucourt und Lavigne, 2009 ).

Weltweit gibt es schätzungsweise 1e31 virusähnliche Partikel. Derzeit wird angenommen, dass die meisten Viren Phagen sind, die Bakterien infizieren, aber archaeale und eukaryotische Viren sind sicherlich wichtige Bestandteile der meisten Ökosysteme. Da die durchschnittliche Halbwertszeit freier Viren in den meisten Ökosystemen 48 h beträgt, werden jede Minute schätzungsweise 1e27 Viren produziert. Dies bedeutet, dass alle 60 s etwa 1e25 Mikroben oder etwa 100 Millionen Tonnen durch Viren sterben. Virale Prädation, in Kombination mit der Beweidung durch Protisten, ist in der Lage, die mikrobielle Anzahl unter der Tragfähigkeit des Systems zu halten und spielt als solche eine wichtige Rolle bei der Kontrolle mikrobieller Gemeinschaften. In dieser Sonderausgabe berichten Sandaa und Kollegen (2009) über die gleichzeitige Kontrolle der mikrobiellen Diversität durch virale Prädation (Top-Down-Kontrolle) und Substratverfügbarkeit (Bottom-Up-Kontrolle).

Ein Großteil unseres Wissens über die Rolle von Viren in natürlichen Umgebungen stammt aus Studien mariner mikrobieller Gemeinschaften. In den Weltmeeren unterstützt etwa die Hälfte der durch Photosynthese produzierten organischen Substanz die Produktion neuer heterotropher Mikroben (beide Bakterien und Archaeen). Viren und Protisten töten diese dann zu etwa gleichen Anteilen (Fuhrman und Noble, 1995). Die lysierten Zellen werden zu gelöster organischer Substanz, die von anderen heterotrophen Bakterien verwendet werden kann. Dies bedeutet, dass die virale Sterblichkeit die Nettoatmung erhöht, die Freisetzung von CO2 und Nährstoffrecycling in den Weltmeeren. Viren und ihre mikrobiellen Beutetiere sind auch in marinen Sedimenten äußerst vielfältig, reichlich und aktiv ( Danovaro et al., 2002 Breitbart et al., 2004a). Darüber hinaus beeinträchtigen Viren die Primärproduktivität, indem sie Kieselalgen, Dinoflagellaten und Cyanobakterien abtöten sowie Nährstoffe freisetzen ( Suttle et al., 1990). Somit können Viren einen sehr bedeutenden Teil des Kohlenstoffkreislaufs des Ozeans ausmachen.

Viren scheinen allgegenwärtig zu sein und wurden aus jeder Umgebung gemeldet, in der Leben vorhanden ist, vom Süßwasser bis zum Sand der Sahara. Über die ökologische Rolle von Viren in den meisten Ökosystemen ist jedoch nur sehr wenig bekannt. In Böden, der potenziell größten Biosphäre der Erde, haben sich die meisten Virusstudien auf die Schätzung ihrer Häufigkeit und Taxonomie konzentriert. Viren werden mit der Rhizosphäre von Pflanzen in Verbindung gebracht ( Ackermann, 1997 ) und sind auch in einigen der rauesten Umgebungen der Welt verbreitet, angefangen bei heißen Quellen ( Rice et al., 2001 Rachel et al., 2002 Breitbart et al., 2004b Redder et al., 2009 ) zu hypersalinem Wasser (Nuttall und Dyall-Smith, 1993). In vielen dieser extremen Ökosysteme sind Viren die einzigen bekannten mikrobiellen Räuber.

Metagenomische Analysen natürlicher Gemeinschaften und von Menschen geschaffener Nischen haben gezeigt, dass Viren äußerst vielfältig und neu sind. Zum Beispiel kann 1 kg Meeressediment über eine Million verschiedene Virustypen enthalten und 200 l Meerwasser können etwa 5000 Virustypen enthalten ( Breitbart et al., 2002 2004a ). Und im menschlichen Darm können mindestens 1000 verschiedene Viren leben ( Breitbart et al., 2003). Die überwiegende Mehrheit (> 70%) des genetischen Materials, das von diesen Viren getragen wird, ist völlig uncharakterisiert und natürliche Virusgemeinschaften stellen wahrscheinlich den größten unerforschten Bereich des genetischen Informationsraums auf dem Planeten dar. Metagenomische Blutanalysen haben auch gezeigt, dass gesunde Menschen eine Reihe neuer, unbekannter Viren in sich tragen ( Breitbart und Rohwer, 2005 ), einschließlich Phagen gegen bekannte menschliche Krankheitserreger ( Gaidelytëet al., 2007). Die Auswirkungen dieser Viren auf die menschliche Gesundheit sind derzeit nicht bekannt, aber wir erwarten in den nächsten Jahren eine Explosion der Forschung auf diesem Gebiet.

Zusätzlich zu ihrem Einfluss auf biogeochemische Kreisläufe treiben Viren die mikrobielle Evolution durch natürliche Selektion auf infektionsresistente Mikroben und durch lateralen Gentransfer voran. Viele Viren sind stammspezifische Raubtiere. Wenn daher ein bestimmter mikrobieller Stamm in einem System dominiert, werden sich seine viralen Räuber exponentiell ausdehnen und ihn abtöten. Dies wird eine Nische für einen anderen mikrobiellen Stamm hinterlassen, in den er hineinwachsen kann, der anschließend von einem anderen Virustyp abgetötet wird. Dies bedeutet, dass die dominanten mikrobiellen Spezies innerhalb eines Systems ständig umgetauscht werden. Diese „Kill-the-Winner“-Hypothese kann einen Großteil der beobachteten mikrobiellen Diversität und Veränderungen in der Gemeinschaftsstruktur erklären (Thingstad, 2000).

Viren sind auch wichtige Austauscher genetischer Informationen zwischen Wirten, weil sie ihre Genome in die Wirtszellen injizieren. Zum Beispiel enthalten die meisten der vollständig sequenzierten mikrobiellen Genome provirale Sequenzen. Proviren sind Viren, die ihr Genom in das Genom des Wirts integriert haben und mit dem Wirt repliziert werden. Die meisten Proviren können zu einem späteren Zeitpunkt aktiv werden und schließlich ihren Wirt töten. Viele Proviren exprimieren auch Gene, die den Phänotyp der Wirtszelle dramatisch verändern können. Die meisten Umweltbelastungen von Vibrio choleraeB. sind keine humanpathogenen Erreger, bis sie mit einem Provirus infiziert werden, das das Cholera-Toxin trägt. Der Erwerb und Verlust von Proviren ist einer der häufigsten Mechanismen des lateralen Gentransfers.

Viren transportieren auch ökologisch wichtige Gene von Wirt zu Wirt. Zum Beispiel Viren, die die marinen Cyanobakterien infizieren Prochlorococcus und Synechokkus tragen oft ein Gen (psbA), das ein für die Photosynthese zentrales Protein kodiert ( Mann et al., 2003 Lindell et al., 2004). Diese Viren exprimieren dieses und andere Photosynthesegene während der Infektion und verwenden vermutlich photosynthetische Proteine, um diese Wirtszelle am Leben zu erhalten und während des Infektionszyklus Energie zu produzieren ( Lindell et al., 2005 Clokie et al., 2006). In einigen Fällen jedoch, wenn das Virus dieses zentrale Gen von einem mikrobiellen Stamm zu einem anderen verschiebt, kann ein Rekombinationsereignis Teile des viralen Gens in den Wirt einbringen ( Zeidner et al., 2005 Sullivan et al., 2006). Dieses Ereignis kann gleichzeitig das virale Genom inaktivieren, wodurch es dem Wirt ermöglicht wird, eine Infektion zu überleben, und den Genotyp des Wirts verändern. Ein weiteres faszinierendes Beispiel ist der horizontale Transfer der Ceramid-produzierenden Sphingolipid-Biosynthesegene von Coccolithophoren auf ihre Viren ( Wilson et al., 2005 Monier et al., 2009). Diese Gene, die an der Auslösung des programmierten Zelltods beteiligt sein können, werden während einer Infektion exprimiert ( Allen et al., 2006 ) sowie während einer Coccolithophorenblüte in einer natürlichen mikrobiellen Gemeinschaft im Mesokosmos ( Pagarete et al., 2009). Diese Beispiele, in denen Viren Wirtsgene erhalten haben und diese während der Infektion aktiv exprimieren, zeigen, dass Viren nicht nur Vektoren für den horizontalen Gentransfer sind, sondern dass der Gentransfer die Evolution sowohl mikrobieller Wirte als auch Viren beeinflusst.

Viren transportieren nicht nur Gene von einem Organismus in einen anderen, sie sind auch in der Lage, genetisches Material zwischen Ökosystemen zu transportieren. Es wurde festgestellt, dass einige Virussequenzen ubiquitär durch die Biosphäre verbreitet werden ( Breitbart et al., 2004c Kurz und Suttle, 2005). Es gibt auch Hinweise darauf, dass Viren aus einer Umgebung erfolgreich Mikroben aus nicht verwandten Umgebungen infizieren und sich auf diesen replizieren können (Wilhelm und Matteson, 2008). Diese Ergebnisse belegen, dass Viren sich weltweit bewegen und Gene zwischen Ökosystemen verschieben können. In ähnlicher Weise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie von RNA-Viren in menschlichen Stuhlproben, dass Pflanzenviren effizient den menschlichen Darm passieren und mit den Samen verbreitet werden ( Zhang et al., 2006). Auf diese Weise können Viren Tiere nutzen, um sich von Ort zu Ort zu bewegen.

Unser Wissen über Umweltviren hat in den letzten zehn Jahren stark zugenommen, aber selbst über die am besten untersuchten Umwelten müssen wir noch viel lernen, wie die Berichte in dieser Sonderausgabe zeigen. Es werden immer noch neue Viren entdeckt und ihre Genome offenbaren weiterhin eine Vielzahl neuer Gene und neuer potenzieller Funktionen ( Redder et al., 2009 Sullivan et al., 2009). In jedem neuen untersuchten Habitat wird eine enorme Virusvielfalt entdeckt ( Rosario et al., 2009 ) und wir beginnen gerade erst, die zeitliche und räumliche Variabilität der Diversität natürlicher Viruspopulationen zu verstehen ( Chen et al., 2009 Kurz und Kurz, 2009 ). Es wird auch über saisonale und diel Veränderungen in der Virusproduktion berichtet ( Winget und Wommack, 2009 ) und es wurde gezeigt, dass die virusvermittelte bakterielle Sterblichkeit den Kohlenstoffkreislauf im Südpolarmeer signifikant beeinflusst ( Evans et al., 2009 ).

Das Ausmaß der mikrobiellen Sterblichkeit hängt von ihrer Anfälligkeit für Virusinfektionen ab, dennoch sind viele Mikroben resistent gegen Infektionen. Unterschiedliche Resistenz- und Anfälligkeitsgrade sind wahrscheinlich einer der Faktoren, die die langfristige Koexistenz von Wirt und Virus in der Natur erleichtern. Über die Mechanismen und die Dynamik der Resistenz in Umwelt-Wirt-Virus-Systemen ist jedoch wenig bekannt. In dieser Sonderausgabe berichten Tomaru und Kollegen (2009) über ein Phänomen der reversiblen Resistenz eines Dinoflagellaten gegen ein RNA-Virus und vermuten, dass ein intrazellulärer Suppressionsmechanismus dafür verantwortlich ist.

Da die Kosten für die Sequenzierung sinken, werden mehr vergleichende Genomikstudien durchgeführt und zeigen auffallende Ähnlichkeiten zwischen Viren, die zu verschiedenen Zeiten und an verschiedenen Orten auf demselben Wirt isoliert wurden ( Angly et al., 2009 Ceyssens et al., 2009 Redder et al., 2009 Weynberg et al., 2009 ), was darauf hinweist, dass wir, wenn die Umwelt angemessen beprobt wird, schließlich ein Verständnis für die in der Natur vorhandene virale Vielfalt erlangen werden. Offensichtlich sind virale Genome nicht statisch, und wie oben erwähnt, wird ihre Evolution durch den Transfer von Genen zwischen Wirten und Viren beeinflusst ( Sullivan et al., 2009 Weynberg et al., 2009 ), sowie durch Mutation und Rekombination zwischen Viren (Marston und Amrich, 2009 Redder et al., 2009 ).

Schließlich präsentieren Kropinski und Kollegen (2009) in dieser Sonderausgabe ein rationales Schema für die Benennung neu isolierter Bakterien- und Archaelviren, das wir berücksichtigen können, und Brüssow (2009) präsentiert eine faszinierende historische Perspektive auf die tierischen Ursprünge vieler menschlicher Viren .

In den letzten zehn Jahren haben neue und aufregende Erkenntnisse auf dem Gebiet der Umweltvirologie eine neuerliche Wiederbelebung der Erforschung bakterieller Viren angeführt. Darüber hinaus hat die Entdeckung deutlich unterschiedlicher Archael-Viren die Tür zu einem ganz neuen Bereich der Virusforschung geöffnet. Obwohl die bekannten Archaeenviren eine außergewöhnliche Vielfalt sowohl hinsichtlich Morphotyp als auch Genom aufweisen, könnte dies dennoch eine Unterschätzung sein: Sie sind derzeit der am wenigsten untersuchte Bestandteil der Biosphäre und wurden nur aus einer begrenzten Anzahl von Habitaten (fast ausschließlich) isoliert aus geothermischer und hypersaliner Umgebung).

Trotz des in letzter Zeit gestiegenen Interesses an Umweltviren bleibt unser Wissen spärlich. Wir kratzen noch immer nur an der Oberfläche der Entdeckung der globalen viralen Diversität, haben wenig Verständnis für die Funktionsweise der meisten Gene im globalen viralen Genpool und die Rolle, die sie bei der Interaktion mit ihren Wirten spielen, und kämpfen immer noch mit dem Verständnis von viralen Auswirkungen auf ökologische und evolutionäre Prozesse. Das kommende Jahrzehnt verspricht an diesen Fronten viel.


LGP2 reguliert die Interferonproduktion während einer Infektion mit saisonalen humanen Influenza-A-Viren herunter, die den Interferon-Regulationsfaktor 3 . aktivieren

LGP2, ein Mitglied der RIG-I-ähnlichen Rezeptorfamilie, fehlen die aminoterminalen Caspase-Aktivierungs-Rekrutierungsdomänen (CARDs), die für die Initiierung der Aktivierung des Interferon-regulatorischen Faktors 3 (IRF3) und der Interferon (IFN)-Transkription erforderlich sind. Die Rolle von LGP2 bei der Virusinfektion ist umstritten, und die einzigen LGP2-Experimente, die zuvor mit Säugetier-Influenza-A-Viren durchgeführt wurden, verwendeten ein abgeschwächtes, Maus-adaptiertes H1N1 A/PR/8/34 (PR8)-Virus, das nicht für das NS1-Protein kodiert. Hier bestimmen wir, ob LGP2 während der Infektion mit nicht abgeschwächten Influenza-A-Wildtypviren, die in der menschlichen Bevölkerung zirkulierten, eine Rolle spielt, insbesondere zwei Arten von saisonalen Influenza-A-Viren: (i) H3N2- und H1N1-Viren, die die IRF3- und IFN-Transkription aktivieren und (ii) neuere H1N1-Viren, die diese beiden Aktivierungen blockieren. In menschlichen Zellen, die mit einem H3N2-Virus, das IRF3 aktiviert, infiziert waren, verringerte die Überexpression von LGP2 oder seiner Repressordomäne die STAT1-Aktivierung und die IFN-β-Transkription ungefähr um das 10-Fache. Die Überexpression von LGP2 verursachte auch eine 10-fache Abnahme der STAT1-Aktivierung während einer Infektion mit anderen saisonalen Influenza-A-Viren, die IRF3 aktivieren. Unter Verwendung von LGP2(+/+)- und LGP2(-/-)-Mauszellen zeigen wir, dass endogenes LGP2 die IFN-Produktion während einer H3N2-Virusinfektion um das 3- bis 4-fache verringerte. Im Gegensatz dazu spielte LGP2 sowohl in Maus- als auch in Humanzellen, die mit H1N1-Viren, die IRF3 nicht aktivieren, infiziert waren, keine nachweisbare Rolle. Diese Ergebnisse zeigen, dass LGP2 die IFN-Produktion während einer Infektion durch saisonale Influenza-A-Viren herunterreguliert, die die IRF3- und IFN-Transkription aktivieren. Es ist faszinierend, dass LGP2, ein Wirtsprotein, das während einer Influenza-A-Virusinfektion induziert wird, die antivirale IFN-Antwort des Wirts herunterreguliert.

Figuren

Die Viren H3N2 Ud und H1N1 Tx91 haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Signalübertragung des angeborenen Immunsystems.…

LGP2 wird nach einer Infektion induziert…

LGP2 wird nach einer Infektion mit den Viren H3N2 Ud und H1N1 Tx91 induziert.…

LGP2 hemmt die STAT1-Aktivierung in…

LGP2 hemmt die STAT1-Aktivierung in menschlichen Zellen, die mit dem H3N2-Ud-Virus infiziert sind.…

LGP2 hemmt die STAT1-Aktivierung in…

LGP2 hemmt die STAT1-Aktivierung in menschlichen Zellen, die mit H3N2 Wisc05 infiziert sind und…

LGP2 reguliert die IFN-Produktion in…

LGP2 reguliert die IFN-Produktion in MEFs herunter, die mit dem H3N2-Ud-Virus infiziert sind, aber…


Eine neue Art der Übertragung von Viren

Die meisten Therapien mit onkolytischen Viren wurden bei Patienten mit Melanomen oder Hirntumoren getestet, und die meisten Behandlungen wurden als Injektionen in Tumoren verabreicht. Zwei neue Studien heben die Bemühungen hervor, die Zahl der mit onkolytischen Virustherapien behandelten Krebsarten sowie die Verabreichungsmethoden zu erweitern.

Eine der Studien ergab, dass ein intravenös verabreichtes onkolytisches Virus die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in Hirntumore eindringen und Tumorzellen abtöten könnte. Die Behandlung verwendet eine Art von Virus, das als Reovirus bekannt ist und bei Kindern leichte Symptome einer Erkältung oder eines Magen-Darm-Virus verursacht.

In der zweiten Studie testeten die Forscher das Maraba-Virus, das ursprünglich aus einer Sandfliegenart in Brasilien isoliert wurde, um Tumore für eine Immuntherapie in einem Mausmodell für dreifach-negativen Brustkrebs zu sensibilisieren.

In beiden Studien fanden die Forscher heraus, dass eine onkolytische Virustherapie vor der Operation die Immunantwort des Körpers verändern und die Wirkung einer nachfolgenden Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor verstärken kann.

Ein Immuntherapie-Ansatz mit dem Maraba-Virus (oben) und Checkpoint-Inhibitoren heilte aggressiven Brustkrebs bei Mäusen.

„Kombinierte Immuntherapien wie diese können am effektivsten sein, wenn sie früh in der Behandlung eingesetzt werden, wenn die Tumorlast geringer ist und das Immunsystem intakt ist“, bemerkte Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, Ph.D., von der Universität Ottawa, eine Forscherin auf dem Maraba Virus Studie.


Die Rolle von Phosphatidylcholin und Cholin-Metaboliten für die Zellproliferation und das Überleben

Die Reorganisation von Stoffwechselwegen bei Krebs erleichtert den Fluss von Kohlenstoff und reduzierenden Äquivalenten in anabolische Wege auf Kosten der oxidativen Phosphorylierung. Damit erhalten sich schnell teilende Zellen die notwendigen Vorstufen für die Membran-, Protein- und Nukleinsäuresynthese. Eine grundlegende metabolische Störung bei Krebs ist die verstärkte Synthese von Fettsäuren durch die Kanalisierung von Glukose und/oder Glutamin in zytosolisches Acetyl-CoA und die Hochregulierung wichtiger biosynthetischer Gene. Dieser lipogene Phänotyp erstreckt sich auch auf die Produktion komplexer Lipide, die an der Membransynthese und der lipidbasierten Signalübertragung beteiligt sind. Krebszellen zeigen eine Empfindlichkeit gegenüber der Ablation der Fettsäuresynthese, möglicherweise als Folge einer verminderten Fähigkeit, komplexe Lipide zu synthetisieren, die an Signal- oder Wachstumswegen beteiligt sind. Es hat sich gezeigt, dass Phosphatidylcholin, die wichtigste Phospholipidkomponente eukaryontischer Membranen, sowie Cholin-Metaboliten, die aus seiner Synthese und seinem Katabolismus stammen, sowohl zum proliferativen Wachstum als auch zum programmierten Zelltod beitragen. Dieser Aufsatz wird unser derzeitiges Verständnis darüber detailliert beschreiben, wie koordinierte Veränderungen der Substratverfügbarkeit, Genexpression und Enzymaktivität zu einer veränderten Phosphatidylcholinsynthese bei Krebs führen und wie diese Veränderungen direkt oder indirekt zum malignen Wachstum beitragen. Umgekehrt zielt die Apoptose auf Schlüsselschritte bei der Phosphatidylcholinsynthese und -abbau ab, die mit einer Störung der Zellzyklusregulation verbunden sind, und verstärkt die zentrale Rolle von Phosphatidylcholin und seinen Metaboliten bei der Bestimmung des Zellschicksals.


Uralte Viren, die in der frühen menschlichen Entwicklung eine Rolle spielen, können bei Krebs eine Rolle spielen

Das St. Laurent Institute, ein gemeinnütziges medizinisches Forschungsinstitut mit Schwerpunkt auf der Systembiologie von Krankheiten, gab heute in einer in der Juli-Ausgabe von . veröffentlichten Studie bekannt Genombiologie, dass genetische Materie, die bisher von der wissenschaftlichen Gemeinschaft ignoriert wurde, eine wichtige Rolle bei Krebs spielen kann. Die Studie "VlincRNAs, die von retroviralen Elementen kontrolliert werden, sind ein Kennzeichen von Pluripotenz und Krebs" ergab, dass neue nicht-kodierende Teile des menschlichen Genoms, bekannt als vlincRNAs (sehr lange intergene, nicht-kodierende RNAs), die von alten Viren ausgelöst werden, an der Biologie beteiligt sind von Stammzellen und bei der Entstehung von Krebs. Wichtig ist, dass die Forschergruppe aus den USA, Europa und Russland herausfand, dass die Eliminierung dieser vlincRNAs zum Tod von Krebszellen führte.

"Understanding this previously ignored part of the human genome, its role in human development, and how it may be taken over by disease, opens a new frontier in science with important implications for medical advances," said Philipp Kapranov, Ph.D., lead researcher at the St. Laurent Institute. "Future research into the role and function of vlincRNAs holds promise for both highly targeted diagnostic tests and more precise cancer treatments.

Up to 98 percent of human genomic matter is known as "junk" or "dark matter" non-coding DNA, and had for years attracted little interest among scientists who doubted its role in human health and disease. Recent research has begun to identify that part of that non-coding DNA is used by the cell to make RNA such as vlincRNA, highly tissue-specific RNA chains of unusually large lengths, many of which are only found in embryonic or cancerous cells. VlincRNAs found in these two types of cells tend to be expressed based upon genetic signals from ancient viruses that invaded our ancestors' genome millions of years ago and were gradually "domesticated" over evolutionary time. The number of vlincRNAs expressed by these domesticated viral sequences correlates with both embryonic development and malignant cancers.

"St. Laurent Institute has adapted true single-molecule sequencing technology to global transcriptome analysis, providing state-of-the-art technology for the measurement of the output of the human genome," said Georges St. Laurent III, Scientific Director of the St. Laurent Institute. "Based upon this technology, we now have a greater understanding of transcriptome regulation, with potential to lead to therapeutic targets and better disease diagnostics."

About the study

The observational study published in Genome Biology utilized publicly available and unpublished data sets to find 2,147 vlincRNAs that cover 10 percent of the human genome, suggesting that their production is a common, yet undiscovered, feature of human DNA. The vlincRNAs were shown to be present in cancerous cells as well as stem cells and normal human tissues. Certain types of vlincRNAs, especially those triggered by the signals from domesticated ancient viruses, are seen at specific stages of normal development.

Researchers found that some of these vlincRNAs are co-opted by cancer-associated transcriptional programs. Importantly, removal of these RNAs causes the death of cancer cells providing a clear direction for the development of therapeutics and better diagnostics for cancer patients. VlincRNAs may contribute to the regulation of gene expression in the nucleus of the cell. Future study of vlincRNAs may illuminate the biological principles that link together stem cells and cancer.

Dr. Kapranov, Genomics Team Leader at St. Laurent Institute, first discovered large scale production of non-coding RNA from human genome in 2002 as reported in Wissenschaft.


Interferons: Meaning, Production and Applications

Interferons are natural glycoproteins produced by virus-infected eukaryotic cells which protect host cells from virus infection. They were discovered by Isaacs and Lindenmann in 1957 in course of a study of the effect of UV-inactivated influenza virus on chick chorioallantoic membrane kept in an artificial medium.

They observed that the infected membrane produced a soluble substance in the medium which could inhibit the multiplication of active influenza virus inoculated in fresh chick chorioallantoic membranes. The substance was called interferon because it interfered with intra­cellular multiplication of viruses.

Later observations confirmed that such host-produced antiviral substances were common to many viruses. Viral interference is a phenomenon observed when multiplication of one virus is inhibited by another virus. For instance, when influenza-A virus is inoculated into the allantoic cavity of an embryonated egg followed after 24 hr by influenza-B virus, the multiplication of influenza-B virus is partly or completely inhibited. The reason why influenza-B virus cannot multiply is that the influenza-A virus infected cells produce interferon which partly or totally inhibits multiplication of B virus. The interferon also protects cells from influenza A virus.

Characteristics of Interferons:

An outstanding feature of interferons is that they are host-cell-specific and not virus-specific. This means that interferons produced by mouse or chicken will not protect human cells against the same virus which induced interferon in the experimental animals. On the other hand, an interferon produced by a virus X in an animal will protect the animal also from other viruses.

This is because interferons do not interact directly with the viruses. But they induce the virus infected cells to synthesize antiviral proteins which inhibit viral multiplication. These proteins have a wide inhibitory spectrum. As a result, not only the interferon-inducing virus, but others are also inhibited.

The reason why interferon produced by one species does not protect another species is that the same virus produces different interferons in different species. It has been observed that interferons produced by different host species following infection by the same virus differ in molecular weight as well as in other properties, like isoelectric point etc. Not only different species produce different interferons, different tissues of the same animal produce different interferons.

All types of interferons are proteins having a comparatively low molecular weight ranging between 15,000 to 40,000 Daltons. Hence, they are non-dialyzable and destroyed by proteolytic enzymes. Interferons are fairly stable at low pH (pH2) and can withstand moderate temperature being stable at 37°C for an hour or so. They are produced in minute amounts by the infected cells as a longer precursor having 23 amino acid residues more than the mature molecule.

Human interferons are of three main types. These are called alpha interferons (α-IFN), beta-interferons (β-IFN) and gamma-interferons (γ-IFN). Alpha-interferon contains many subtypes. The total subtypes exceed 20 in number.

It is produced by the B-lymphocytes, monocytes and macrophages. β-IFN is produced by the fibroblasts in the connective tissues. γ-IFN is synthesized by the T-lymphocytes after they are activated by antigens. α-IFN has been shown to be coded by as many as 20 distinct chromosomal genes, indicating thereby that the subtypes of this interferon represent a family of closely related proteins.

β-IFN appears to be a glycoprotein. It is coded by a single human gene. All the genes of α-IFN and β-IFN are located on the short arm of human chromosome 9. α-IFN proteins are all 166 amino acid long (except one). They are non-glycosylated and the proteins are monomeric. The single β-IFN protein is also 166 amino acid long and a glycoprotein. It is dimeric.

Production of Interferons:

Interferons are produced by living animal cells, both in vivo as well as cultured cells. Interferon production and its antiviral activity require expression of cellular genes, and these functions are blocked by inhibitors of transcription and translation. Thus, virus-infected host cells fail to produce interferon in presence of actinomycin D, an inhibitor of eukaryotic RNA polymerase. When the inhibitor is added after 2 hr of infection, interferon production is not inhibited, suggesting that transcription is completed by that time.

Interferon production starts after initiation of viral maturation and continues for 20 to 50 hr after that. Then the production stops, due to formation of a repressor which presumably is formed or activated only when the interferon concentration in the producing cell exceeds a certain threshold concentration. Most of the interferon is transported from the producing cell to other neighbouring cells.

The substance in a virus that is responsible for interferon synthesis by the host cell is known as interferon inducer. The nature of this substance was identified by Merigan (1970) as double-stranded RNA. The activity seems to reside in polyribonucleotide’s with a high helical content. The double- stranded RNA viruses — like reoviruses — can act as interferon inducer without replication. Single- stranded RNA viruses can act as inducers only after replication when they form double-stranded replicative intermediates. DNA-viruses can also induce interferons, presumably due to overlapping transcription of viral DNA as observed in case of vaccinia vinus (Fig. 6.39).

Fungal viruses which have mostly double-stranded RNA genomes are also efficient inducers of interferons. Some synthetic polymers containing riboinosinic acid, ribocytidylic acid (Poly I: C) as well as those containing riboadenylic acid and ribouridylic acid (Poly A: U) are also good inducers. All interferon inducers are characterized by high molecular weight, high density of anionic groups and resistance to enzymatic degradation. DNA and DNA-RNA hybrids have been found to be ineffective as interferon inducers.

The induction of interferon synthesis concerns α- and β-interferon’s which belong to a single class, called Type I. Gamma-interferon belongs to a separate class, called Type II. The human Υ-interferon is the single representative of its type. The gene coding the y-interferon protein is located on the long arm of chromosome 12. The gene has three introns, while the genes of α- and β- interferons are without any introns. Gamma-interferon (human) has 146 amino acids and is an N-glycosylated tetrameric protein. It is induced by antigenic stimulation of T-lymphocytes.

In presence of the inducer which is viral ds-RNA, the α- and β-interferon genes of the host chromosome(s) are activated to produce interferon m-RNAs. Those are then translated intoα- and β- interferon proteins. These proteins at first accumulate in the producing cell and eventually leave the cell to reach neighbouring host cells.

As the interferon concentration in the producing cell rises above a threshold level, it activates another gene of the producing cell which codes for a repressor protein which feeds back and stops further synthesis of interferon. As a result, virus-infected cells generally produce only small quantities of interferons.

The interferon molecules that leave the producing cell reach the neighbouring uninfected host cells and interact with the cell membrane or nuclear membrane receptors of these cells. Thereby these cells are induced to synthesise antiviral proteins. These antiviral proteins are the actual agents that provides protection to these host cells against viral infection.

Mechanism of Action of Interferons:

Type I interferons include α-IFN and β-IFN. These interferons do not interact with the viruses directly causing their inhibition, but they induce the formation of antiviral proteins which are activated to inhibit viral multiplications. These interferon-regulated proteins (IRPs) act presumably by blocking synthesis of the macromolecular components necessary for viral multiplication.

A general scheme for mechanism of action of type I interferons is shown in Fig. 6.40:

Several interferon regulated host proteins (IRPs) have been identified, though all of them have not been fully characterized. Among the better known of these proteins are a protein kinase and an enzyme catalyzing the formation of a short polymer of adenylic acid, the 2′, 5′-oligoadenylate synthetase (2′-5′ A synthetase).

The protein kinase is induced by Type I interferons. It has to be activated by ds-RNA. The activated kinase catalyses phosphorylation of initiation factor (el F-2) thereby causing inhibition of protein synthesis (Fig. 6.41).

The 2′-5′-oligoadenylate synthetase is an enzyme also induced by Type I interferons which requires activation by ds-RNA like the protein kinase. The activated synthetase acts as an activator of an endonuclease, RNase L. The activated RNAse degrades viral ss-RNA (Fig. 6.42).

Another group of proteins, called Mx-proteins induced by α- and β-IFN are known to possess intrinsic antiviral activity, although the exact molecular mechanism by which they inhibit viral multiplication is not known. mx-proteins have been reported to play a major controlling role in infections caused by influenza viruses in experimental animals as well as in humans.

Type II interferon includes g-IFN which is also known as immune IFN. Although g-IFN also possesses anti-viral activity, its major role is in the immunity through activation of cytotoxic T-lymphocytes which can destroy virus infected cells. Besides T-lymphocytes, other naturally occurring killer cells like macrophages and monocytes are also activated by g-IFN. Thus, in contrast to that of Type I interferons, the antiviral effect of g-IFN is expressed through activating the killer cells of the body which destroy the virus-infected cells.

Type II interferon induces the major histocompatibility antigens of human cells. Expression of these antigens is essential for immuno-potent cells to present foreign antigens to the T-lymphocytes during generation of specific immune responses.

IFN induced expression of these major histocompatibility antigens represents an important contribution of the antiviral activity of g-IFN through enhancement of the activity of cytotoxic T-lymphocytes. The activation of cytotoxic T-lymphocytes by y-IFN also implies its possible role in elimination of cancer cells which are recognized by the immune system of the body as foreign objects.

Applications of Interferons:

Interferons could be ideal agents for combating viral diseases. They inhibit viral multiplication at such low concentration which is non-toxic to uninfected cells. One interferon can inhibit many viruses. But there are certain draw-backs which stand in their use.

Firstly, for application in humans, interferon must be of human origin, though interferons produced in monkey kidney cell cultures are also effective in humans. Interferons are produced in very small quantities and it is difficult to get them in sufficient quantity in pure form for clinical application. Another factor is that interferons are effective only for short periods and as such can be used against only acute infections, like influenza.

The difficulty of obtaining sufficient quantity of pure interferon for clinical use has been overcome by cloning the α-IFN and β-IFN human genes in bacteria and yeast. By growing these transgenic organisms in mass culture, it has been possible to obtain clinically usable interferons in sufficiently large quantities. Alpha-interferon has been marketed in 1984 under the trade name Intron A.

In the following years, this biotechnologically produced interferon has been approved for clinical use against diseases like genital herpes caused by herpes-virus, hepatitis B and C. Beta-interferon has also been biotechnologically produced and marketed under the trade name Betaseron. It has been used in a disease called multiple sclerosis. A recombinant g-interferon has been found effective against an inherited chronic disease, called granulomatous disease.

The neutrophils of the affected individual are unable to kill the infectious bacteria. Application of y-IFN to such persons restores the ability of the neutrophils to kill bacteria. As the disease is chronic and inherited, the affected persons must take g-IFN throughout their life to remain normal.

Interferons are not only antiviral, but they have also anticancer activity. Clinical trials have shown that interferons have effect against only some types of tumours. Alpha-interferon has been approved for treating hairy-cell leukemia, and Kaposi’s sarcoma, a cancer that occurs in AIDS patients.

Gamma-interferon has been mainly used as an immuno-stimulant in cancer patients. Resistance against tumours in the body is controlled by the immune response against tumour antigens. The cytotoxic T-lymphocytes recognize these antigens as foreign and destroy them. Gamma-interferon can stimulate the cytotoxic function of T-lymphocytes and other natural killer cells of the body, thereby helping to control the tumour cells.